本发明专利技术涉及新颖的由式（Ⅰ）代表的二氮杂双环芳基衍生物，它们被发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它们的药理学行为，本发明专利技术化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统（ＣＮＳ）、外周神经系统（ＰＮＳ）的胆碱能系统的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的二氮杂双环芳基衍生物，它们被发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学行为，本专利技术化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
技术介绍
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经通过两种胆碱能受体类型发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。WO 00/58311公开了可用作烟碱样α7受体亚型抑制剂的1，4-二氮杂-双环壬烷-4-羧酸酯和羧酰胺(carboxamide)衍生物。没有公开其他1，4-二氮杂-双环壬烷-4-甲酮衍生物。专利技术概述本专利技术致力于提供新颖的烟碱样和/或单胺受体调节剂，这些调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体的疾病或障碍，特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，以及涉及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物原性胺转运蛋白的疾病或障碍。由于它们的药理学行为，本专利技术化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。本专利技术化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，它们可以被标记或未标记的形式使用。在其第一方面，本专利技术提供式I二氮杂双环芳基衍生物 任意其对映体或其对映体的任意混合物，其N-氧化物，前体药物，或者药学上可接受的加成盐，其中n是1、2或3；A′和A″彼此独立地代表芳族单环和/或多环的碳环和/或杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组；或者被另一个单环或多环的碳环或杂环基团取代；该另外的单环或多环的碳环或杂环基团任选地被取代取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组；B代表单环杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组；或者式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基团；其中R′代表氢、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基团；R″代表氢、烷基、苯基或苄基；V代表O、S或NR；其中R代表氢、烷基或氰基；B′代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基或单环杂环基团；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺酰基、苯基和苄基组成的组；L代表单键(共价键)(也就是L不存在)；或者连接基团，选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″-、-NR″″CO-、-NR″″(SO2)-和-(SO2)NR″″-；其中Y代表-O-、-S-、-SCH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；R″″代表氢或烷基；并且m是0、1、2或3。在第二方面，本专利技术提供药物组合物，其包含治疗有效量的本专利技术二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。鉴于另一方面，本专利技术涉及本专利技术二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。另一方面，本专利技术提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，该方法包含给予有需要的这种活的动物体治疗有效量的本专利技术二氮杂双环芳基衍生物的步骤。从下列详细说明和实施例，其他专利技术方面将为本领域技术人员所显而易见。本专利技术的详细公开二氮杂双环芳基衍生物在其第一方面，本专利技术提供式I二氮杂双环芳基衍生物 任意其对映体或其对映体的任意混合物，其N-氧化物，前体药物，或者药学上可接受的加成盐，其中n是1、2或3；A′和A″彼此独立地代表芳族单环和/或多环的碳环和/或杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组；或者被另一个单环或多环的碳环或杂环基团取代；该另外的单环或多环的碳环或杂环基团任选地被取代取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基组成的组；B代表单环杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式Ⅰ代表的二氮杂双环芳基衍生物＊＊＊（Ⅰ）任意其对映体或其对映体的任意混合物，其Ｎ－氧化物，前体药物，或其药学上可接受的加成盐，其中ｎ是１、２或３；Ａ′和Ａ″彼此独立地代表芳族单环和／或多环的碳环和／或 杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基－烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基－烷基、烷氧基－烷氧基、环烷氧基、环烷氧基－烷基、环烷氧基－烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基－羰基（氨甲酰基）、氨磺酰基和苯基组成的组；或者被另一个单环或多环的碳环或杂环基团取代；该另外的单环或多环的碳环或杂环基团任选地被取代取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基、环烷基－烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基－烷基、烷氧基－烷氧基、环烷氧基、环烷氧基－烷基、环烷氧基－烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基－羰基（氨甲酰基）、氨磺酰基和苯基组成的组；Ｂ代表单环杂环基团，任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自由烷基、环烷基 、环烷基－烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基－烷基、烷氧基－烷氧基、环烷氧基、环烷氧基－烷基、环烷氧基－烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基－羰基（氨甲酰基）、Ｎ－烷基－氨基－羰基（烷基－氨甲酰基）、Ｎ，Ｎ－二烷基－氨基－羰基、烷基－羰基－氨基、氨磺酰基、苯基或苄基组成的组；或者式－ＮＲ′－Ｂ′、－ＮＲ′－（Ｃ＝Ｖ）－Ｂ′或－ＮＲ′－（Ｃ＝Ｖ）－ＮＲ″－Ｂ′基团；其中Ｒ′代表氢、烷基或式－（Ｃ＝Ｖ）－ＮＲ″－Ｂ′基团；Ｒ ″代表氢、烷基、苯基或苄基；Ｖ代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ″′；其中Ｒ″′代表氢、烷基或氰基；Ｂ′代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基或单环杂环基团；这些苯基、苄基和杂环基团任选地被取代基取代一次或多次，所述取代基选自 由烷基、环烷基、环烷基－烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基－烷基、烷氧基－烷氧基、环烷氧基、环烷氧基－烷基、环烷氧基－烷氧基、卤素、三卤甲基、三卤甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基－羰基（氨甲酰基）、Ｎ－烷基－氨基－羰基（烷基－氨甲酰基）、Ｎ，Ｎ－二烷基－氨基－羰基、烷基－羰基－氨基、氨基－羰基－氨基（脲基）、Ｎ－烷基－氨基－羰基－氨基（Ｎ－烷基－脲...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D彼得斯，GM奥尔森，EO尼尔森，TD约根森，PK阿林，DB蒂莫曼，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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