具有神经原活性的化合物制造技术

本发明专利技术神经刺激神经细胞中轴突生长的化合物，方法和药物组合物。该化合物和组合物及使用它们的方法是单独使用或与神经营养因子，如神经生长因子联合使用，以促进由疾病或生理外伤引起的神经原损伤的修复。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有神经原活性的化合物本专利技术涉及具有神经原活性的化合物，方法和药物组合物。该化合物和组合物可以单独使用或与神经营养因子，如神经生长因子联合使用，用于治疗或预防由疾病或生理外伤引起的神经原损伤的方法中。神经病学疾病与神经原细胞的死亡和损伤有关。例如，黑质中多巴胺能神经原的损失是帕金森氏病的病因。虽然在阿耳茨海默氏病中神经变性的分子学机理尚未建立，但炎症和β-淀粉蛋白和其它这类试剂的沉积会危害神经原的功能或生存。当患者患有大脑局部缺血或脊髓损伤时，可以观察到大量的神经原细胞死亡。目前，对于这些疾病还没有令人满意的治疗方法。一种治疗神经病学疾病的方法包括使用能够抑制神经原细胞死亡的药物。最近的一种方法包括通过药物刺激轴突突起而促进神经细胞再生。轴突突起可以用神经生长因子，如NGF进行体外刺激。例如神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)证明在体内和体外均具有神经营养活性，并且目前被尝试用于帕金森氏病的治疗。胰岛素和类胰岛素生长因子在大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中和在培养的交感神经和感觉神经原显示具有刺激神经生长活性[Recio-Pinto等，J.Neurosci.，6，pp.1211-1219(1986)]。胰岛素和类胰岛素生长因子也可在体内和体外刺激受损的运动神经[Near等，PNAS，pp.89，11716-11720(1992)；和Edbladh等，BrainRes.，641，pp.76-82(1994)]。类似地，成纤维细胞生长因子(FGF)刺激神经细胞繁殖[D.Gospodarowicz等，Cell Differ.，19，p.1(1986)]和生长[M.A.Walter等.，Lymphokine Cytokine Res.，12，p.135(1993)]。-->但是，使用神经生长因子治疗神经学疾病有多种缺点。它们不能快速地通过血-脑屏障。它们在血浆中不稳定。而且它们的药物转递特性也差。最近，小分子化合物在体内显示有刺激轴索突起的活性。在患有神经学疾病的患者中，这种轴突突起的刺激可以保护神经原不再进一步退化，并加速神经细胞的再生。例如，雌激素具有促进突索和树突生长的活性，它们是生长中或受损的成人大脑中的轴突进行相互联系而通过神经细胞伸出的部分[(C.Dominique Toran-Allerand等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，56，pp.169-78(1996)；和B.S.McEwen等，Brain  Res.Dev.Brain.Res.，87，pp.91-95(1995)]。通过给妇女服用雌激素而减缓阿耳茨海默氏病的发展。假设雌激素能够补充NGF和其它神经营养素并且因此帮助神经原的分化和生存。据报道具有与FK506结合蛋白(FKBP)亲和并抑制该蛋白的旋转异构酶活性的化合物也具有神经生长刺激活性。[Lyons等，PNAS，91，pp.3191-3195(1994)]。很多这类化合物也具有免疫抑制活性。免疫抑制药物，FK506(藤霉素)被证明在PC12细胞中刺激轴突突出和感觉神经节时与NGF有协同作用[Lyons等，(1994)]。这些化合物对病灶的大脑局部缺血具有保护作用[J.Sharkey和S.P.Butcher，Nature，371，pp.336-339(1994)]并加速受损的坐骨神经轴索的再生[B.Gold等，J.Neurosci.，15，pp.7509-16(1995)]。但是，使用免疫抑制化合物显然是有缺陷的。除危害免疫功能外，长期用这些化合物治疗可导致肾毒性[Kopp等，J.Am.Soc.Nephrol.1，p.162(1991)]，神经机能缺损[P.C.DeGroen等，N.Eng.J.Med.，317，p.861(1987)]和高血压[Kahan等，N.Eng.J.Med.，321，p.1725(1989)]。最近，与FKBP亚型结合而具有抑制旋转异构酶活性，但没有免疫抑制活性的化合物被用于刺激神经生长[见美国专利-->5,614,547；5,696,135；WO96/40633；WO96/40140；WO97/16190；J.P.Steiner等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，pp.2019-23(1997)；和G.S.Hamilton 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，pp.1785-90(1997)]。当这些化合物被认为避免了某些不期望的具有免疫抑制的FKBP结合化合物的副作用时，它们仍然与FKBP结合并且抑制其旋转异构酶活性。后者的特性仍然导致了不希望的由于FKBP在哺乳动物体内的作用引起的副作用。令人惊奇地，现在知道与FKBP结合并不是神经原活性所必需的。美国未决专利申请号08/748,447，08/748,448，08/749,114分别描述了用非FKBP结合，非-免疫抑制化合物刺激神经细胞生长并防止神经变性。由于与FKBP没有亲和性，这些化合物可有利地避免任何与FKBP有关的生化途径中潜在的干扰。而且，这些化合物确实能够通过抑制p-糖蛋白和NRP而抑制多抗药性(“MDR”)。当这些化合物需要刺激神经生长和预防神经变性的剂量小于MDR作用的剂量时，仍然需要得到对神经原活性专一而没有其它显著的作用机制的化合物。虽然很多神经学退化疾病可以通过刺激轴突突起来治疗，但具有这种特性的化合物还是相对较少。而且，新的非免疫抑制化合物也仅仅在最近才在或组织中进行试验。这样，仍然需要发现新的能够刺激患者的轴突突起和预防神经变性而不引起免疫抑制，不干扰FKBP和不影响细胞泵，如p-糖蛋白或MRP的药用化合物和组合物。申请人发现了几类不结合FKBP，不抑制MDR，但具有有效的神经原活性的化合物。此处所用术语“神经原活性”，包括损伤的神经原的刺激，神经原再生的刺激，神经变性的预防和神经学疾病的治疗。本专利技术化合物同时具有外周神经和中枢神经系统活性。有两类亚结构的化合物落入WO92/21313公开的化合物通式中。这些化合物的特征是具有下式结构：-->本专利技术的另外两类化合物具有下列通式：本专利技术也包括任何式(I)至(IV)化合物的药用衍生物。在每类化合物中，A和B分别选自氢原子，Ar，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，被(C1-C6)-直链或支链烷基取代的(C5-C7)-环烷基，或被(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基取代的(C5-C7)-环烷基，被(C1-C6)-直链或支链烷基取代的(C5-C7)-环烯基，或被(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基取代的(C5-C7)-环烯基，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基，或Ar-取代的(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；其中A或B中所述烷基，链烯基或炔基链上任何一个CH2基均可以被O，S，S(O)，S(O)2或N(R)替代；其中R选自氢原子，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；Ar选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基(azulenyl)，芴基，蒽基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其药用衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ和Ｂ分别选自氢原子，Ａｒ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－直链或支链烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－直链或支链链烯基或炔基，被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－直链或支链烷基取代的（Ｃ↓［ ５］－Ｃ↓［７］）－环烷基，或被（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－直链或支链链烯基或炔基取代的（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）－环烷基，被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－直链或支链烷基取代的（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）－环烯基，或被（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－直链或支链链烯基或炔基取代的（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）－环烯基，Ａｒ－取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－直链或支链烷基，或Ａｒ－取代的（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－直链或支链链烯基或炔基；其中Ａ或Ｂ中所述烷基，链烯基或炔基链上任何一个ＣＨ↓［２］基均可以被Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］或Ｎ（Ｒ）替代；其中Ｒ选自氢原子，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－直链或支链烷基，或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－直链或支链链烯基或炔基；Ａｒ选自苯基，１－萘基，２－萘基，茚基，＊基，芴基 ，蒽基，２－呋喃基，３－呋喃基，２－噻吩基，３－噻吩基，２－吡啶基，３－吡啶基，４－吡啶基，吡咯基，＊唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，２－吡唑啉基，吡唑烷基，异＊唑基，异噻唑基，１，２，３－＊二唑基，１，２，３－三唑基，１，３，４－噻二唑基，１，２，３－噻二唑基，１，２，４－三唑基，１，２，４－＊二唑基，１，２，４－噻二唑基，苯并＊唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，１，３，５－三嗪基，１，３，５－三噻嗪基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，３Ｈ－吲哚基，二氢吲哚基，苯并［ｂ］呋喃基，苯并［ｂ］噻吩基，１Ｈ－吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，４Ｈ－喹嗪基，喹啉基，１，２，３，４－四氢－异喹啉基，异喹啉基，１，２，３，４－四氢－异喹啉基，噌啉基，２，３－二氮杂萘基，喹唑啉基，喹恶啉基，１，８－二氮杂萘基，哌啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基或吩恶嗪基或其它化学上可行的单环，双环或三环系统，其中每个环由５至７个环原子组成并且其中每个环含有０至３个分别选自Ｎ，Ｎ（Ｒ），Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），或Ｓ（Ｏ）↓［２］的杂原子，并且其中每个Ａｒ任选地被一至三个分别选 自下列的取代基所取代：卤原子，羟基，硝基，－ＳＯ↓［３］Ｈ，三氟甲基，三氟甲氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－直链或支链烷基，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-8-29 08/920,838;US 1998-5-27 09/085,4411.下式化合物及其药用衍生物：其中：A和B分别选自氢原子，Ar，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，被(C1-C6)-直链或支链烷基取代的(C5-C7)-环烷基，或被(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基取代的(C5-C7)-环烷基，被(C1-C6)-直链或支链烷基取代的(C5-C7)-环烯基，或被(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基取代的(C5-C7)-环烯基，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基，或Ar-取代的(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；其中A或B中所述烷基，链烯基或炔基链上任何一个CH2基均可以被O，S，S(O)，S(O)2或N(R)替代；其中R选自氢原子，(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；Ar选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基，蒽基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基，苯并噁唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻嗪基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，1，2，3，4-四氢-异喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢-异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹恶啉基，1，8-二氮杂萘基，哌啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基或吩恶嗪基或其它化学上可行的单环，双环或三环系统，其中每个环由5至7个环原子组成并且其中每个环含有0至3个分别选自N，N(R)，O，S，S(O)，或S(O)2的杂原子，并且其中每个Ar任选地被一至三个分别选自下列的取代基所取代：卤原子，羟基，硝基，-SO3H，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，O-[(C2-C6)直链或支链链烯基，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲二氧基，-N(R1)(R2)，羧基，N-(C1-C5-直链或支链烷基或C2-C5-直链或支链链烯基)甲酰氨基，N，N-二-(C1-C5-直链或支链烷基或C2-C5-直链或支链链烯基)甲酰氨基，N-(C1-C5-直链或支链烷基或C2-C5-直链或支链链烯基)磺酰氨基，N，N-二-(C1-C5-直链或支链烷基或C2-C5-直链或支链链烯基)磺酰氨基，吗啉基，哌啶基，O-Z，CH2-(CH2)q-Z，O-(CH2)q-Z，(CH2)q-Z-O-Z，或CH＝CH-Z；其中R1和R2分别选自(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，氢原子或苄基；或其中R1和R2与和它们相连的氮原子一起构成5-7员杂环；Z选自4-甲氧基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡唑基，喹啉基，3，5-二甲基异噁唑基，异噁唑基，2-甲基噻唑基，噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，或嘧啶基；和q是0，1，或2；X是N，O，或C(R)；其中当X是N或C(R)时，Y选自氢原子，Ar，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，被(C1-C6)-直链或支链烷基取代的(C5-C7)-环烷基，或被(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基取代的(C5-C7)-环烷基，被(C1-C6)-直链或支链烷基取代的(C5-C7)-环烯基，或被(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基取代的(C5-C7)-环烯基，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基，或Ar-取代的(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；当X是0时，Y是孤电子对；K选自(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，Ar-取代的(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，或环己基甲基；其中K中所述烷基，链烯基或炔基链中的任一CH2基可任选地被O，S，S(O)，S(O)2或N(R)替换；n是0，1或2；J选自氢原子，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基，或Ar-取代的(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；或环己基甲基；且D选自Ar，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，被(C1-C6)-直链或支链烷基取代的(C5-C7)-环烷基，或被(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基取代的(C5-C7)-环烷基，被(C1-C6)-直链或支链烷基取代的(C5-C7)-环烯基，或被(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基取代的(C5-C7)-环烯基，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基，或Ar-取代的(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；其中D中所述烷基链中不直接与化合物中SO2相连的任一CH2基可任选地被O，S，S(O)，S(O)2或NR替换。2.下式化合物及其可药用衍生物：其中A，B，Y，D，n和其所属基团定义同权利要求1；m是0，1，或2；n+m是1，2或3；所示的环为饱和的，部分饱和的或不饱和的；所示环中的1至2个碳原子可任选地被分别选自O，S，S(O)，S(O)2或N(R)的杂原子所替换；且所示环可任选地与苯稠合。3.根据权利要求1或2的化合物，其中A或B中至少有一个是终端被吡啶基取代的(C1-C6)-直链烷基。4.根据权利要求1的化合物，其中X是氮原子或氧原子。5.根据权利要求1的化合物，其中J是(C1-C3)-直链烷基。6.根据权利要求1的化合物，其中K是终端被苯基取代的(C1-C3)-直链烷基。7.根据权利要求1或2的化合物，其中D选自(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar，Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar-取代的(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基，或CH2-S(O)2...

【专利技术属性】
技术研发人员：P麦卡夫雷，PM诺瓦克，M穆里堪，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]