供释放抗癌药的小颗粒脂质体气雾剂制造技术

本发明专利技术涉及小颗粒脂质体气雾剂化合物和治疗方法，它涉及将脂溶或水溶的抗癌药包入脂质体。水分散体中的脂质体从喷射喷雾器对个体的呼吸道给药。可使用各种抗癌药物，包括２０－Ｓ－喜树碱、９－硝基－喜树碱、９－氨基－喜树碱、１０，１１－亚甲基二氧基－喜树碱和紫杉醇或其衍生物。通过吸入给予这些药物使抗癌药物的吸收比肌内给药或口服给药的吸收更快更有效。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】供释放抗癌药的小颗粒脂质体气雾剂的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术总的涉及药理学和癌症治疗领域。特别是，本专利技术提供了通过吸入携带抗癌药的脂质体水分散液来释放小颗粒气雾剂进入呼吸道的制剂和方法。相关技术描述小颗粒脂质体气雾剂治疗由包入脂质体的脂溶性的或水溶性的抗癌药构成，它可用从喷嘴喷雾器从水分散液进行给药(参见美国专利5,049,388)。喷雾时产生的总的中位空气动力学直径为1-3微米的气雾剂能靶向释放到呼吸道的表面。沉积的脂质体接着在肺里局部释放药物或在血液循环里将药物释放到肺外组织。若药物是脂溶的，它可能与脂质分子缔合，缔合的方式将所用的脂质、所用的抗癌药物可能具特异性，它也可能被悬浮的水性介质里包含的各种可溶性组分进一步改变。这类可溶性组分包括缓冲盐和可能的肌醇，从而增加具表面活性的磷脂的合成和分泌入肺部组织，并使已存在的呼吸窘迫或由气雾剂治疗可能引起的窘迫减到最小(Hallman，M.等，患有呼吸窘迫综合征的早产儿的肌醇补充(Inositol Supplementation in Premature Infants with Respiratory DistressSyndrome)，N.Eng.J.Med.1992 3261233-1239)。若药物是水溶的，可通过合适的过程包入存在于多层的脂质体层(薄层)之间的同心空间里的水性囊泡里。可制备单层脂质体；但是，它们包容脂溶或水溶性药物的能力会减少，因为截留被限制在中央囊泡里。气雾剂水滴可含一种或多种药物脂质体。喷雾将脂质体剪切成易于从喷雾器的喷嘴里排出的大小。最大直径达数微米的脂质体典型地被剪切成直径小于500nm，根据喷雾器的操作特征和其它变量直径可变得更小。剪切包含于脂质体里的水溶性药物能释放明显数量的水溶性化合物，可能是50％。这不是它们使用的禁忌征象，而表示给予了两种形式的药物制剂，其作用包括两种形式中的每一种单狡给予时所产生的治疗作用。美国专利5,049,388揭示了脂质体气雾剂治疗的许多其它细节。此外，也可通过混合含不同药物的脂质体，或使用几种药物已被混合并一起包入脂质体而可能在气雾剂脂质体治疗时包括一种以上的药物。现有技术在供小颗粒气雾剂释放含抗癌药的脂质体水分散液的制剂和方法上是有缺陷的。本专利技术满足了本
中该长期的需求。专利技术综述本专利技术的小颗粒脂质体气雾剂化合物和治疗方法涉及包入脂质体里的脂溶或水溶的抗癌药物。然后脂质体以水分散液从喷射喷雾器给药。本专利技术显示，通过气雾剂肺部给药后，药物的全身吸收速度和效率比肌肉注射或口服给药的更快、更有效。本专利技术的一个目的是提供治疗癌症的方法，包括通过小颗粒气雾剂，向需要这类治疗的个体的呼吸道释放抗癌药物的水分散液。用于本专利技术这个实施方案的抗癌药物例子包括，但不限于，20-S-喜树碱、9-硝基-喜树碱、9-氨基-喜树碱、10，11-亚甲基二氧基-喜树碱、紫杉醇、紫杉醇-A、米托坦、甲氨蝶呤、巯嘌呤、洛莫司汀、干扰素、5-氟尿嘧啶和依托泊甙。在更优选的实施方案中，抗癌药选自20-S-喜树碱、9-硝基-喜树碱、9-氨基-喜树碱、10，11-亚甲基二氧基-喜树碱和紫杉醇。另外，在本专利技术优选的实施方案里，通过喷射喷雾器释放抗癌药。本专利技术的另一个目的是提供通过含抗癌药和脂质的小颗粒气雾剂释放抗癌药的脂质体，其中抗癌药的浓度不超过制剂总体积的约10％，抗癌药与合适溶剂的比率范围是约1∶1到约1∶200，优选的是约1∶10到约1∶100，最好是约1∶10到约1∶50(重量∶重量)。一个特别好的实施方案包括9-硝基-喜树碱和二月桂酰磷脂酰胆碱，其比率为约1∶10到1∶50(重量∶重量)；特别优选的实施方案是约1∶50wt∶wt的9-硝基-喜树碱和二月桂酰磷脂酰胆碱。另一个实施方案提供了通过含约1∶30wt∶wt的紫杉醇和二月桂酰磷脂酰胆碱的小颗粒气雾剂释放抗癌药物的脂质体。本专利技术另一个实施方案提供了由下列步骤产生的脂质体将脂溶性的抗癌药物溶于适合溶解抗癌药物的溶剂里得到溶解的抗癌药；将溶解的抗癌药物加入溶解的适合配制并通过气雾剂释放药物的脂质，以形成溶液，其中溶解的抗癌药物浓度不超过溶液总体积的约10％，抗癌药物与脂质的比的范围为约1∶1到约1∶200，优选的是约1∶10到约1∶100，最优选的范围是约1∶10到约1∶50(wt∶wt)；冷冻和冻干此溶液。此时，溶液可冷冻贮存供以后使用，或溶于无菌水供使用，形成悬浮液，其中抗癌药物在悬浮液无菌水里的浓度不超过约5.0mg/ml。本专利技术优选的实施方案提供了由下列步骤制备的20-S-喜树碱(CPT)、9-硝基喜树碱(9-NC)和其它脂溶性喜树碱衍生物的脂质体制剂制备所述20-S-喜树碱(CPT)、9-硝基喜树碱(9-NC)或其它脂溶的喜树碱衍生物和脂质在相容溶剂里的浓储备溶液；将合适体积的20-S-喜树碱(CPT)、9-硝基喜树碱(9-NC)或其它脂溶喜树碱衍生物和脂质的浓储备溶液加入一定体积的叔丁醇中，形成第二种溶液，其中所述20-S-喜树碱(CPT)、9-硝基喜树碱(9-NC)和其它脂溶喜树碱衍生物的浓度不超过所述第二种溶液的10％，其中第二种溶液里的药物与脂质的比范围为约1∶1到约1∶200，优选的范围为约1∶10到约1∶100，最好范围为约1∶10到约1∶50(wt∶2t)；冷冻所述的第二种溶液；冻干所述的第二种溶液，以形成粉末制剂。此时，粉末制剂可冷冻贮存供以后使用或溶于无菌水，形成悬浮液，其中所述抗癌药物在所述悬浮液里的浓度不超过约5毫克/毫升。更特定的实施方案提供了由下列步骤制备的脂质体制备抗癌药的浓储备溶液，如100毫克CPT在1毫升叔丁醇里，或100毫克9-NC在DMSO里，制备脂质的储备溶液，如100毫克DLPC在1毫升叔丁醇里；将合适体积的所述浓储备溶液加到一定体积的叔丁醇里，形成第二种溶液，其中最终体积约10毫升，DMSO的体积不超过所述最终体积的10％(体积∶体积)，抗癌药物的浓度不超过最终体积的10％(wt∶wt)，其中药物与脂质的比范围约为1∶1到1∶200，优选的范围是约1∶10到约1∶100，最好的范围比约1∶10到约1∶50(wt∶wt)；冷冻所述的第二种溶液；冻干所述的冷冻溶液，制备粉末制剂。然后粉末制剂可冷冻贮存供以后使用，或溶于无菌水，形成悬浮液。一般来说，悬浮液里的抗癌药物浓度不超过约5毫克/毫升。本专利技术另一个优选的技术方案提供了由下列步骤形成的脂质体使紫杉醇与合成的α卵磷脂二月桂酰磷脂酰胆碱混合；使紫杉醇-DLPC溶于叔丁醇，以制备制剂；冷冻和冻干制剂。通过在高于25℃的温度下加入无菌的纯水来制备脂质体，其中紫杉醇与二月桂酰磷脂酰胆碱的最终浓度比为约1∶1到约1∶200，优选的范围为约1∶10到约1∶100，最好的范围为约1∶25到1∶40(wt∶wt)。除了α卵磷脂外，也可使用其它天然或合成的卵磷脂，包括，但不限于蛋黄磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰二棕榈酰油酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰胆碱。可这样试验9-NC和其它喜树碱衍生物和抗癌药物包入脂质体的效率使冻干的药物-脂质体制剂的水分散液在PercollTM梯度上成层，并离心。在试管底部收集未包入的药物，在Percoll梯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，包括步骤：通过小颗粒气雾剂，向需要这类治疗的个体的呼吸道释放脂质体中抗癌药物的水分散液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-9-23 08/933,2541.一种治疗癌症的方法，包括步骤通过小颗粒气雾剂，向需要这类治疗的个体的呼吸道释放脂质体中抗癌药物的水分散液。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗癌药物选自20-S-喜树碱、9-硝基-喜树碱、9-氨基-喜树碱、10，11-亚甲基二氧基-喜树碱、紫杉醇、紫杉醇-A、米托坦、甲氨蝶呤、巯嘌呤、洛莫司汀、干扰素、5-氟尿嘧啶和依托泊甙。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的抗癌药选自20-S-喜树碱、9-硝基-喜树碱、9-氨基-喜树碱、10，11-亚甲基二氧基-喜树碱和紫杉醇。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的释放步骤通过喷射喷雾器进行。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的脂质体被所述的喷射喷雾器剪切成直径低于500纳米。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗癌药物在所述脂质体里的最终浓度不大于5.0mg/ml。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗癌药物在所述脂质体里的最终浓度不大于1.0mg/ml。8.一种通过小颗粒气雾剂释放抗癌药物的脂质体，其中抗癌药物与脂质的比约1∶1到约1∶200wt∶wt。9.根据权利要求8所述的脂质体，其中抗癌药物与脂质的比约1∶10到1∶100wt∶wt。10.根据权利要求9所述的脂质体，其中抗癌药物与脂质的比约1∶10到1∶50wt∶wt。11.根据权利要求8所述的脂质体，其中所述抗癌药物是喜树碱或喜树碱的衍生物，所述脂质是二月桂酰磷脂酰胆碱，所述比是约1∶10到约1∶50。12.根据权利要求8所述的脂质体，其中所述抗癌药物是紫杉醇或其衍生物，所述脂质是二月桂酰磷脂酰胆碱，所述比是约1∶25到约1∶40。13.一种脂质体，它由下列步骤产生将脂溶的抗癌药物溶于合适溶剂，以得到溶解的抗癌药物；在合适的溶剂里溶解脂质，所述的脂质适合于制剂并能通过气雾剂释放抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：JV萘特，G吉尔伯特，JC瓦尔德普，N科什金，CW韦伦，B焦万埃拉，
申请(专利权)人：研究发展基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]