一种分离所需的（－）立体异构体的方法，该（－）立体异构体选自（－）－薄荷醇或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同（－）化合物，所用的起始物包括：４０～１００ｍ／ｍ％的（－）－薄荷醇和（＋）－薄荷醇混合物；小于等于３０ｍ／ｍ％的（－）－异薄荷醇和（＋）－异薄荷醇混合物；小于等于２０ｍ／ｍ％的（－）－新薄荷醇和（＋）－新薄荷醇混合物；小于等于１０ｍ／ｍ％的（－）－新异薄荷醇和（＋）－新异薄荷醇混合物，或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的相当的（±）混合物，包括以下步骤：将起始物与酯化剂及一种立体定向酶反应，该立体定向酶是一种假单胞菌脂肪酶，该酶可立体选择性地酯化所需（－）立体异构体的羟基，经足够时间，将所需的（－）立体异构体按所需的百分比例转化为所需的（－）酯化化合物（羟基转化为基团－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ＃－［４］，其中Ｒ＃－［４］是烷基或芳基），得到首次反应产物，首次反应产物中包括所需的（－）酯化化合物、有机溶剂、未转化的立体异构体、过量的酯化剂和反应副产物；并从首次反应产物中分离所需的（－）酯化化合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生产(-)-薄荷醇及类似化合物的方法。如上已讨论过的，外消旋薄荷醇含有4对立体异构体薄荷醇。从该异构体混合物中分离出(-)-薄荷醇，可用结晶、冻干或蒸馏的化学方法进行。麝香草酚氢化可形成8个薄荷醇异构体，然后可将这些异构体酯化，通过对(-)-酯经微生物酶的选择性氢化作用，可得到(-)-薄荷醇。关于使用酶从外消旋混合物中溶解出薄荷醇(或作为自由酶，或作为整个细胞体系的部分)，已被广泛研究。已确定有多种细菌、真菌和酵母具有使酯水解的作用。在“Biotechnol.Gen.Engineer.Rev.6271-320 by Y Mikami(1988)”中已有报道，提出微生物能水解乙酸酯，细菌和真菌也能水解乙酸异酯。在Takasago Perfumery Co Ltd.的专利(美国专利3,607,651；1971年9月21日)中，要求保护下列具有一个羧基水解酶的生物体青霉菌、胶霉、木霉素、白地霉(Geotrichum)、曲霉、茁霉、镰刀霉、Absida、小克银汉霉、根霉、放射毛霉、Chlamydomucor、毛霉菌、赤霉菌、链霉菌和杆状菌。这些霉菌均显示出对(-)酯及(-)-异酯的水解作用。然后将形成的这两种薄荷醇异构体用精馏、结晶、层析法分离。在一些实施例中所得的产率是用Absidia明痂锈菌(hyalospora)，在24小时内(-)-乙酸酯的转化率为47.5％；从乙酸酯混合物(5.8％(±)-新薄荷醇、30.4％(±)异薄荷醇；63.8％(±)-薄荷醇及其它物质)中，用Trichoderma viride，在24小时内得到28.8％(-)-薄荷醇和17.4％(-)-异薄荷醇；用枯草芽胞杆菌黑色变种，48小时后从(±)乙酸酯得到50.3％。已经开发了一种新的用假单胞菌sp.NOF-5进行立体选择性地水解(±)-薄荷醇单氯乙酸酯方法，假单胞菌sp.NOF-5看来可重新分类为Alginomonasnonfermentans NOF-5。这种生物体显示出将(±)-异乙酸酯水解为(-)-异薄荷醇的作用，并可非立体专有选择性水解新异乙酸酯(再参见美国专利No 3,607,651)。研究最广泛的脂肪酶是假丝酵母cylindracea(其已被重新分类为假丝酵母玫瑰属)。已经研究了从薄荷醇混合物酯化形成的酯中分离(-)-薄荷醇，(薄荷醇混合物是用Haarmann-Reimer法得到的)，薄荷醇混合物由55％(±)-薄荷醇、-29％(±)-新薄荷醇、14％(±)-口异薄荷醇和2％(±)-新异薄荷醇组成。这些薄荷醇异构体用C.玫瑰属脂肪酶(脂肪酶MY，Meito SangyoLtd生产)的选择顺序是(-)-薄荷醇(100％)、(-)-异薄荷醇(48％)、(-)-新异薄荷醇(35％)，(-)-新薄荷醇(3.3％)、(+)-薄荷醇(2％)、(+)-新异薄荷醇(0.6％)，及(+)-新薄荷醇(＜0.1％)。(-)-薄荷醇和(-)-异薄荷醇酯先转化，转化率为35％，之后，(-)-新薄荷醇、(+)-薄荷醇和(+)-异薄荷醇酯被消耗。因此，不可能从其它异构体中分离出(-)-薄荷醇。曾尝试用脂肪酶催化酯合成，两步反应得到富含(-)-薄荷醇的混合物，然后进行脂肪酶催化酯溶剂拆分，得到(-)-薄荷醇。此方法不能完全消除(-)-异薄荷醇，对于工业规模来说，其纯度也不够。(参见Bioflavour’87，C Triantaphylides等，(1988)Walter drGruter & Co.Berlin 531-542)。当(-)-薄荷醇包含在混有(+)-薄荷醇和其它立体异构体、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇的混合物中时，上述微生物和酶均不能高度选择性地与(-)-薄荷醇反应。PCT/IB 01/01008公开了一种从式III化合物8个立体异构体的外消旋混合物中分离所需的立体异构体单体的方法，其方法是将外消旋混合物置于适当的有机溶剂中，加入酯化剂和一种可立体选择性地酯化所需的立体异构体羟基的立体选择性酶，在足够的时间内，将所需的立体异构体按所需的百分比例转化为式IV化合物，得到首次反应产物，其中包括式IV化合物、该有机溶剂、未转化的式III化合物立体异构体、超量的酯化剂和反应副产物。然后从首次反应产物中分离式IV化合物。本专利技术是上述方法的改进方法或修饰方法。包括以下步骤(1)将起始物与酯化剂及一种立体定向酶反应，该立体定向酶是一种假单胞菌脂肪酶，该酶可立体选择性地酯化所需(-)立体异构体的羟基，经足够时间，将所需的立体异构体按所需的百分比例转化为所需的(-)酯化化合物(羟基转化为基团-O-C(O)-R4，其中R4是烷基或芳基或氢)，得到首次反应产物，首次反应产物中包括所需的(-)酯化化合物、有机溶剂、未转化的立体异构体(即薄荷醇(+)立体异构体、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇(+)和(-)立体异构体，或其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同化合物)、过量的酯化剂和反应副产物；和(2)从首次反应产物中分离所需的(-)酯化化合物。步骤(2)优选包括以下分步骤(2)(a)从酶中分离首次反应产物； (2)(b)除去有机溶剂、超量的酯化剂及反应副产物，得到二次反应产物；及(2)(c)从二次反应产物中分离所需的(-)酯化化合物，得到含未转化的立体异构体的第三次反应产物。本专利技术的方法在步骤(1)之前，优选包括以下步骤(1)将式III化合物8个立体异构体的外消旋混合物进行蒸馏步骤， 其中R1代表异丙醇基、异丙基或异丙烯基，从薄荷醇或其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的它的等同物(±)混合物中，分离出至少一部分包括有异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇或它们的等同物(其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代)的(±)混合物中的一种或多种物质，得到步骤(1)起始物。本专利技术的方法还包括一个优选步骤，步骤(3)(3)将任何未转化的所需的(-)立体异构体、第三次反应产物中其它未转化的立体异构体和步骤(1)中所得的式III化合物六个其它立体异构体外消旋化，得到含接近热力学平衡的8个立体异构体的混合物的第四次反应产物，并将此第四次反应产物循环进行步骤(1)。本专利技术的方法还包括一个优选步骤，步骤(4)(4)水解所需的(-)酯化的化合物，得到所需的(-)立体异构体。在本专利技术的方法中，当所需的(-)立体异构体或所需的(-)酯化的化合物有一个异丙醇基或异丙烯基时，在步骤(4)之前或之后，可对该所需的(-)酯化化合物或所需的(-)立体异构体进行一个还原步骤，以转化该异丙醇或异丙烯基成为异丙基。式III化合物六个其它立体异构体可以循环使用。该方法特别用于从(±)-薄荷醇以及它的其它六个立体异构体混合物中分离(-)-薄荷醇。(-)薄荷醇和(+)-薄荷醇，以及薄荷醇的六个立体异构体的结构和(-)-乙酸酯结构见附图说明图1说明。立体定向酶优选Amano AK脂肪酶，由“Amano of Japan”提供。所用酶可以是游离的，或固定在适当载体上，载体可以是硅藻土。本专利技术方法中步骤(1)和(2)所用的条件与公开在PCT/IB 01/01008方法中步骤(1)和(2)的条件基本相同。例如，步骤(1)可在一种适当的有机溶剂中进行。适当的有机本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离所需的（－）立体异构体的方法，该（－）立体异构体选自（－）－薄荷醇或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同的（－）化合物，所用的起始物包括：（ａ）４０～１００ｍ／ｍ％的（－）－薄荷醇和（＋）－薄荷醇混合物；（ｂ）小于等于 ３０ｍ／ｍ％的（－）－异薄荷醇和（＋）－异薄荷醇混合物；（ｃ）小于等于２０ｍ／ｍ％的（－）－新薄荷醇和（＋）－新薄荷醇混合物；（ｄ）小于等于１０ｍ／ｍ％的（－）－新异薄荷醇和（＋）－新异薄荷醇混合物，或一种其中异丙基被异丙醇或异 丙烯基取代的等同的（±）混合物，包括以下步骤：（１）将起始物与酯化剂及一种立体定向酶反应，该立体定向酶是一种假单胞菌脂肪酶，该酶可立体选择性地酯化所需（－）立体异构体的羟基，经足够时间，将所需的（－）立体异构体按所需的百分比例转化为所需 的（－）酯化化合物，其中，羟基被转化为基团－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［４］是烷基或芳基或氢，得到首次反应产物，该首次反应产物中包括所需的（－）酯化化合物、有机溶剂、未转化的立体异构体、过量的酯化剂和反应副产物；和（２）从首次反 应产物中分离所需的（－）酯化化合物。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：珍妮弗安查普林，尼尔斯托肯斯特罗姆加德纳，罗宾库马米特拉，克利斯托弗约翰帕金森，马德里埃波特韦格，布塔纳安德鲁姆伯尼斯瓦，梅拉尼戴瑞尔伊万斯迪克森，迪恩布拉迪，斯特凡妮斯弗朗索瓦马雷，沙瓦尼雷迪，
申请(专利权)人：CSIR，
类型：发明
国别省市：ZA[南非]
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