3-吡啶基对映体及其作为镇痛剂的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及控制哺乳动物包括人的疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物或病人给予式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术也涉及选择的式（Ⅰ）的（Ｒ）和（Ｓ）化合物，其可用作镇痛剂、神经元细胞死亡抑制剂及抗炎剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
3－吡啶基对映体及其作为镇痛剂的用途的制作方法本申请为共同未决的美国专利申请序号08/763278，1996年12月10日递交的部分继续申请。本专利
本专利技术涉及作为镇痛剂具有明显活性的一类取代的3-吡啶基氧基亚烷基氮杂环丁烷-2-基化合物的部分(R)和(S)-对映体。此外，一些(R)-对映体具有超过同种化合物的相应的(S)-对映体的惊异提高的毒性的性质。除了具有镇痛剂的活性外，所述化合物还可有效防止神经元细胞的死亡并有效治疗或预防炎症。本专利技术背景寻找更强和更有效的疼痛控制剂或镇痛剂一直是医学团体重要研究目标。大量的疾病和病症产生作为疾病或病症一部分的疼痛。解除这种疼痛是改善或治疗整个疾病或病症的主要方面。疼痛及其可能的缓解(allievation)也与个体患者的精神状况和身体状况有关。一种或一类疼痛解除剂可能对某个具体的病人或一群病人没有效果，这产生寻找其它的为有效镇痛剂的化合物或药物的需求。阿片类和非阿片类药物是两类主要的镇痛剂(Dray，A.和Urban.L，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36253-280，1996)。阿片类如吗啡在脑中作用于阿片受体，从而阻断疼痛信号在脑和脊髓内的传递(Cherney，N.I.，Drug，51713-737，1996)。阿片类如吗啡具有易滥用成瘾性。非阿片类如非甾体抗炎药(NSAIDs)通常(但不仅仅)阻断前列腺素的产生以防止神经末梢的敏化，而此种敏化有助于疼痛信号传递至脑中(Dray等，Trends inPharmacol.Sci.，15190-197，1994.；Carty，T.J.和Marfat，A.，“COX-2抑制剂，有效减轻NSAID治疗炎性疾病中的副作用”，InEmergingDrugsProspect for Improved Medicines.(W.C.Bowman.J.D.Fitzgerald和J.B.Taylor，eds)，Ashley Publications Ltd.，Chap.19.，pp.391411)。大多数常用的处方或非处方(OTC)NSAIDs也常常与这种或那种副作用如胃溃疡或疼痛有关。例如，已知NSAIDs如阿司匹林引起胃和十二指肠的刺激和溃疡。WO 94/08922描述能增强认知功能的吡啶基醚化合物。美国专利申请08/474873和08/485537描述了某些取代的吡啶基醚化合物及其它化合物，这些化合物也可作用于烟碱样乙酰胆碱受体以刺激或抑制神经递质的释放。WO96/31475描述某些3-取代的吡啶衍生物，它们被描述为乙酰胆碱受体调节剂而对许多疾病有用。虽然这些参考文献中有些间接提到，在此引用的化合物或类似物可能具有控制疼痛的潜在用途，申请者已经发现下面所示的较窄范围的一类式(I)化合物具有惊奇和意外的非常有效的止痛效果。申请者还发现，在烟碱样乙酰胆碱受体部位(如结合位点)的活性不必与作为镇痛剂的化合物效果有关，因为有些具有极高亲和力的化合物作为镇痛剂是无效的。申请者进一步发现，该系列化合物中的(R)-对映体由于其相对于(S)-对映体的增强的安全性质而特别引人注目。申请者还发现，在治疗疼痛和预防神经元细胞死亡及炎症方面，要求保护的氮杂环丁烷基取代的3-吡啶基亚甲基醚化合物比已知的非-氮杂环丁烷基类化合物有更强的活性。附图简述附图说明图1显示实施例4的为(R)-对映体的化合物以浓度依赖方式保护大鼠脊髓培养物免遭SP-诱导的神经毒性损害。图2显示当将小剂量(0.2umol/kg，i.p.)的实施例4化合物与变化剂量(0-21umol/kg，i.p.)的吗啡共同给予时，在Mouse Hot Plate Paradigm中产生有效的抗感受伤害效果。图3显示实施例4化合物在神经疼痛模型(Chung Model ofNeuropathic Pain)抗异常性疼痛的效果。淡色条反映给予试验化合物(实施例4)前的应答。深色条代表给予试验化合物15分钟后的应答。实施例4的化合物与盐水比较。图4显示在重复给予(i.p.)21umol/kg吗啡期间和之后的抗异常性疼痛的效果，与重复给予盐水后的应答比较。图5显示实施例4化合物在福尔马林持续疼痛模型(FormalinModel of Persistent Pain)中相对于盐水(对照)所产生的明显抗感受伤害效果及剂量增加降低了感受伤害应答。该试验中给予的剂量范围为0.1-0.3umol/kg，p.o.(口服给药)。图6显示实施例4化合物在角叉藻聚糖爪水肿模型中的抗炎症效果，其中所述化合物在显示的剂量上(panel)与地塞米松(dexamethansone)效果相同。图6也显示烟碱拮抗剂，美加明(mecamylamine)阻止实施例4的化合物在该模型所显示的效果。本专利技术概述本专利技术涉及控制哺乳动物(包括人)的疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物或人给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中R选自H或药物前体衍生物；Z选自H、氟或氯；X选自H、氟、溴、氯、CN、CHF2、OMe、CH2F或C1-2烷基；及Y选自H、氟、氯、溴、C1-6烷基、乙烯基、乙炔基、3-丙烯基、硝基或OC1-2烷基。在优选的实施方案中，给予的化合物或其药学上可接受的盐具有式IA 其中R选自H或药物前体衍生物；Z选自H、氟或氯；X选自H、氟、溴、氯、CN、CHF2、OMe、CH2F或C1-2烷基；及Y选自H、氟、氯、溴、C1-6烷基、乙烯基、乙炔基、3-丙烯基、硝基或OC1-2烷基。本专利技术也涉及在需要此种治疗的患者中治疗或控制疼痛的方法，其包括给予具有上述变量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物在氮杂环丁烷环的2位手性中心为(S)-对映体。反过来，本专利技术也涉及在需要此种治疗的患者中治疗或控制疼痛的方法，其包括对给予相应的(R)-对映体，其中X选自氟和氯；而Y为H，其中(R)-对映的式(II)化合物具有超过同种化合物的(S)-对映体的改进的安全性质。本专利技术也涉及治疗疼痛的方法，包括共同给予式(I)化合物和鸦片类麻醉剂如吗啡，其中联合给药方案更有效地治疗疼痛并具有明显的抗感受伤害的效果。本专利技术涉及治疗或预防人或动物疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的患者给予约0.2umol/kg(i.p.)剂量的式(I)化合物和约2.6-21umol/kg(i.p.)剂量的吗啡。本专利技术化合物可以与其它已知的安全有效麻醉镇痛剂共同给予，这些药物是止痛领域专业人员所熟知的，此种联合给药包括在本文的方法范围内。本专利技术也涉及新的化合物，它们为有效的烟碱样乙酰胆碱受体调节剂和有效的疼痛控制剂，其中所述化合物选自式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中Z、Y、X和2-氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自H、H、Me(S)；H、H、Me(R)；H、H、CN(S)；H、H、Cl(S)；H、H、Cl(R)；H、H、Br(R)；H、H、F(S)；H、H、F(R)；H、H、CHF2(S)；H、H、OMe(R)；H、Me、Cl(S)；H、Me、Cl(R)；H、Et、F(S)；H、乙烯基、Cl(S)；H、乙烯基、Cl(R)；H、乙烯基、F(S)；H、乙烯基、F(R)；H、乙炔基、Cl(S)；H、乙炔基、Cl(R)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或控制哺乳动物包括人的疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物或病人给予式ⅠＡ化合物或其药学上可接受的盐＊＊＊ ⅠＡ其中Ｚ、Ｙ、Ｘ和２－氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自：Ｈ、Ｈ、Ｍｅ（Ｓ）；Ｈ、Ｈ、Ｍｅ（Ｒ）；Ｈ、 Ｈ、ＣＮ（Ｓ）；Ｈ、Ｈ、Ｃｌ（Ｓ）；Ｈ、Ｈ、Ｃｌ（Ｒ）；Ｈ、Ｈ、Ｂｒ（Ｒ）；Ｈ、Ｈ、Ｆ（Ｓ）；Ｈ、Ｈ、Ｆ（Ｒ）；Ｈ、Ｈ、ＣＨＦ↓［２］（Ｓ）；Ｈ、Ｈ、ＯＭｅ（Ｒ）；Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ（Ｓ）；Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ（Ｒ ）；Ｈ、Ｅｔ、Ｆ（Ｓ）；Ｈ、乙烯基、Ｃｌ（Ｓ）；Ｈ、乙烯基、Ｃｌ（Ｒ）；Ｈ、乙烯基、Ｆ（Ｓ）；Ｈ、乙烯基、Ｆ（Ｒ）；Ｈ、乙炔基、Ｃｌ（Ｓ）；Ｈ、乙炔基、Ｃｌ（Ｒ）；Ｈ、Ｃｌ、Ｃｌ（Ｓ）；Ｈ、Ｃｌ、Ｃｌ（Ｒ ）；Ｈ、Ｃｌ、Ｆ（Ｓ）；Ｈ、Ｂｒ、Ｍｅ（Ｓ）；Ｈ、Ｂｒ、Ｍｅ（Ｒ）；Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ（Ｓ）；Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ（Ｒ）；Ｈ、Ｂｒ、Ｆ（Ｓ）；Ｈ、Ｂｒ、Ｆ（Ｒ）；Ｈ、Ｍｅ、Ｈ（Ｒ）；Ｈ、ｎ－Ｐｒ、Ｈ（Ｓ）；Ｈ、 乙烯基、Ｈ（Ｓ）；Ｈ、乙烯基、Ｈ（Ｒ）；Ｈ、３－丙烯基、Ｈ（Ｓ）；Ｈ、Ｃｌ、Ｈ（Ｒ）；Ｈ、Ｆ、Ｈ（Ｓ）；Ｈ、ＮＯ↓［２］、Ｈ（Ｓ）；Ｈ、ＯＥｔ、Ｈ（Ｓ）；Ｃｌ、Ｈ、Ｈ（Ｓ）；Ｃｌ、Ｈ、Ｈ（Ｒ）；Ｆ、Ｈ、Ｈ （Ｓ）；Ｆ、Ｈ、Ｆ（Ｓ）；Ｆ、Ｈ、Ｍｅ（Ｓ）；及Ｆ、Ｈ、Ｍｅ（Ｒ）。...

【技术特征摘要】
US 1996-12-10 08/763,278;US 1996-12-10 60/032,3211.治疗或控制哺乳动物包括人的疼痛的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物或病人给予式IA化合物或其药学上可接受的盐其中Z、Y、X和2-氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自H、H、Me(S)；H、H、Me(R)；H、H、CN(S)；H、H、Cl(S)；H、H、Cl(R)；H、H、Br(R)；H、H、F(S)；H、H、F(R)；H、H、CHF2(S)；H、H、OMe(R)；H、Me、Cl(S)；H、Me、Cl(R)；H、Et、F(S)；H、乙烯基、Cl(S)；H、乙烯基、Cl(R)；H、乙烯基、F(S)；H、乙烯基、F(R)；H、乙炔基、Cl(S)；H、乙炔基、Cl(R)；H、Cl、Cl(S)；H、Cl、Cl(R)；H、Cl、F(S)；H、Br、Me(S)；H、Br、Me(R)；H、Br、Cl(S)；H、Br、Cl(R)；H、Br、F(S)；H、Br、F(R)；H、Me、H(R)；H、n-Pr、H(S)；H、乙烯基、H(S)；H、乙烯基、H(R)；H、3-丙烯基、H(S)；H、Cl、H(R)；H、F、H(S)；H、NO2、H(S)；H、OEt、H(S)；Cl、H、H(S)；Cl、H、H(R)；F、H、H(S)；F、H、F(S)；F、H、Me(S)；及F、H、Me(R)。2.权利要求1的在需要此种治疗的病人中治疗或控制疼痛的方法，其中所述化合物选自(S)对映体。3.权利要求1的在需要此种治疗的病人中治疗或控制疼痛的方法，其中所述化合物选自(R)对映体。4.权利要求1的在需要此种治疗的病人中治疗或控制疼痛的方法，其中Z是H，Y是H和X选自氯和氟。5.权利要求4的在需要此种治疗的病人中治疗或控制疼痛的方法，其中所述化合物为5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶或其药学上可接受的盐。6.权利要求4的在需要此种治疗的病人中治疗或控制疼痛的方法，其中所述化合物为5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氟代吡啶或其药学上可接受的盐。7.式IA化合物或其药学上可接受的盐其中Z、Y、X和2-氮杂环丁烷的立体化学结构分别选自H、H、Me(S)；H、H、Me(R)；H、H、CN(S)；H、H、Cl(S)；H、H、Cl(R)；H、H、Br(R)；H、H、F(S)；H、H、F(R)；H、H、CHF2(S)；H、H、OMe(R)；H、Me、Cl(S)；H、Me、Cl(R)；H、Et、F(S)；H、乙烯基、Cl(S)；H、乙烯基、Cl(R)；H、乙烯基、F(S)；H、乙烯基、F(R)；H、乙炔基、Cl(S)；H、乙炔基、Cl(R)；H、Cl、Cl(S)；H、Cl、Cl(R)；H、Cl、F(S)；H、Br、Me(S)；H、Br、Me(R)；H、Br、Cl(S)；H、Br、Cl(R)；H、Br、F(S)；H、Br、F(R)；H、Me、H(R)；H、n-Pr、H(S)；H、乙烯基、H(S)；H、乙烯基、H(R)；H、3-丙烯基、H(S)；H、Cl、H(R)；H、F、H(S)；H、NO2、H(S)；H、OEt、H(S)；Cl、H、H(S)；Cl、H、H(R)；F、H、H(S)；F、H、F(S)；F、H、Me(S)；及F、H、Me(R)。8.权利要求7的化合物，其中药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐，柠檬酸盐或富马酸盐。9.权利要求7的化合物，其中药学上可接受的盐为甲苯磺酸盐。10.权利要求7的化合物，其中X是氯，Z是H和Y选自H、氯、溴和甲基。11.权利要求10的化合物，其中2-氮杂环丁烷的立体化学是(R)。12.权利要求11的化合物，其中Y是H。13.权利要求7的化合物，其中X是氟，Z是H和Y选自H、乙烯基、溴和甲基。14.权利要求13的化合物，其中2-氮杂环丁烷的立体化学是(R)。15.权利要求14的化合物，其中Y是H。16.含有权利要求7的化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。17.抑制神经元细胞死亡的方法，其包括对需要此种治疗的病人给予权利要求7的化合物。18.治疗或预防炎症的方法，其包括对需要此种治疗的病人给予权利要求7的化合物。19.在需要此种治疗的病人中治疗或控制疼痛的方法，其包括给予权利要求7的化合物和鸦片类或NSAID镇痛剂的组合或联合给药方案。20.权利要求19的方法，其中所述化合物定义为Z是H，Y是H，及X选自氯和氟的(R)对映体，且其中所述鸦片类为吗啡。21.权利要求20的方法，其中所述化合物增强吗啡的镇痛效果。22.下式的中间体化合物其中L选自可由亲核试剂取代的阴离子离去基团而P选自氮保护基团。23.权利要求22的中间体化合物，其中P是Boc而L是O-Ts。24.生产权利要求7的化合物的方法，其包括(a)在碱的存在下，在惰性溶剂中使具有式1’的氮杂环丁烷其中P是氮保护基团，L是阴离子离去基团，与具有下式2的多取代的吡啶基化合物反应(b)除去P。25.权利要求24的方法，其中通过对甲苯磺酸除去P直接形成对甲苯磺酸盐。26.权利要求24的方法，其中2-氮杂环丁烷的立体化学是(R)。27.权利要求24的方法，其中2-氮杂环丁烷的立体化学是(S)。28.权利要求24的方法，其另外包括将酸加入去保护产物中以形成药学上可接受的盐。29.权利要求24的方法，其中氮杂环丁烷通过下述方法制备，其包括(a)在叔胺碱存在下，使D-天冬氨酸或相应的酯O-R’，其中R’选自C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，与选自三甲基硅烷基氯或叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的三烷基硅烷基化试剂反应；(b)用RMgX处理步骤(a)的产物，其中R为空间位阻大的C3-C6烷基；及X是氯、溴或碘；(c)裂解硅烷基部分形成式7’化合物其中R’在此选自H、C1-C6烷基、苄基和取代的苄基，其中取代基选自常用的芳族取代基；(d)用选自二异丁基氢化铝、氢化铝锂、一-或二卤代氢化铝、AlH3的还原剂或三氯化铝和氢化铝锂的混合物还原式7’化合物，或用选自NaBH4、LibH4或CaBH4的还原剂还原，接着用氢化铝还原剂处理；(e)用氮保护基团P保护氮杂环丁烷氮以形成下式化合物，30.权利要求24的方法，其中氮杂环丁烷通过下述方法制备，其包括(a)在叔胺碱存在下，使L-天冬氨酸或相应的酯O-R’，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：MW霍尔拉戴，SP阿内里，H白，MJ达特，NH林，JK林奇，YS奥尔，KB赖特尔，JP苏利范，JT瓦斯卡克，PP埃里克，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]