吡啶-2-基-甲胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的吡啶－２－基甲胺衍生物，其中：ｕ表示氢原子或甲基；ｖ表示氢原子、氯原子或甲基；ｗ表示氢原子、氟原子或甲基；ｘ表示氢原子或氟原子；ｙ表示氯原子或甲基；ｚ表示氢原子、氟原子、氯原子或甲基；Ａ表示氢原子、氟原子、氯原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、氟代烷基、环丙基、５元芳香杂环基团、烷氧基、烷硫基、氨基、氨基环状基团、烷氧羰基。这种化合物可用作药物，特别是用作抗抑郁药或镇痛药。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
吡啶－2－基甲胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途的制作方法血清素(5-羟色胺，5-HT)是中枢神经系统的神经递质和神经调节剂，它通过与特异性的5-HT受体相互作用而产生多种生理学功能。这些5-HT受体被分成数个大的类型。其中，5-HT1类所包括的受体对血清素具有高度亲和性。5-HT1类受体本身又根据药理学特性和在中枢神经系统中区域分布的不同被分成多个受体亚型。对具有5-HT1A亚型激动剂活性的化合物进行的临床研究证实，5-HT1A激动剂可有效地治疗焦虑(临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)1987，48(12补编)，3-6；国际临床神经药理学(Int.Clin Psychopharmacol.)1993，8，173-6)、抑郁(临床神经药理学杂志(J.Clin Psychopharmacol.)1990，10(3补编)，67-76；临床精神病学杂志1991，52，217-20)、强迫症(美国精神病学杂志(Am.J.Psychiatry)1991，148，127-9)、恐慌发作(临床神经药理学杂志1993，13，145-9)、睡眠障碍(神经药理学(Psychopharmacol.)1995，117，186-92)和酗酒(临床神经药理学杂志1989，9，379-80)。动物研究表明，5-HT1A激动剂具有镇痛(欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)1996，295，181-8)、抗攻击(Neurosci.Biobehav.Rev.1994，18，325-38)和镇吐(Pharmacol.Biochem.Behav.1989，33，627-31；Pharmacol.Biochem.Behav.1995，52，571-5)特性。还报道了具有5-HT1A激动剂活性的化合物还可用于治疗性行为障碍(行为药理学(Behavioural.Pharmacol.)1995，6，276-82)、调节食物摄入(国际临床神经药理学，1994，9，7-17)和调节胃分泌(药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1995，272，832-7)。已发现5-HT1A激动剂可通过中枢机制产生抗高血压的作用(药物科学的趋势(Trends Pharm.Sci.)1990，11，95-6；基础临床药理学(Fundam.Clin.Pharmacol.)1993，7，499-511)；此外，5-HT1A激动剂还在啮齿类动物的局部和全身性缺血模型中显示出神经保护特性(大脑研究(Brain Research)1993，630，10-20；国际药效学和治疗学文献(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.)1995，329，347-59)。体外研究还试图将5-HT1A受体与刺激淋巴细胞增殖相关联(INPHARMA，1995年8月26日，10；生命科学(Life Sciences)，57，2197-203)。鉴于具有5-HT1A亚型受体激动剂活性的化合物的重要治疗潜力，非常需要发现具有5-HT1A激动剂活性的新结构。本申请人发现，多种从吡啶-2-基甲胺衍生的化合物对中枢5-HT1A受体具有激动活性。因此，本专利技术涉及通式(I)的新化合物及其与可药用无机酸或有机酸形成的加成盐 其中u表示氢原子或甲基，条件是，当u是甲基时，则v和w表示氢原子；v表示氢原子、氯原子或甲基，条件是，当v表示氯原子或甲基时，则u和w表示氢原子；w表示氢原子、氟原子或甲基，条件是，当w表示氟原子或甲基时，则u和v表示氢原子；x表示氢原子或氟原子；y表示氯原子或甲基；z表示氢原子、氟原子、氯原子或甲基；A 表示-氢原子、氟原子或氯原子；-C1-C5烷基，即含有1-5个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-乙基丙基；-氟代烷基，例如单氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1-氟-1-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(-CF2CH3)；-环丙基、环丁基或环戊基；-取代或未取代的5元芳族杂环基团，所述杂环基团中含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，但杂环A中的氧和/或硫原子不能超过1个。所述芳族杂环优选为呋喃-2-基，(O.CHCH.CHC-)或呋喃-3-基，(CHCH.O.CHC-)或1H-吡咯-2-基，(NH.CHCH.CHC-)或1H-吡咯-3-基，(CHCH.NH.CHC-)或1-甲基-吡咯-2-基，(N(CH3).CHCH.CHC-)或1-甲基-吡咯-3-基，(CHCH.N(CH3).CHC-)或噻吩-2-基，(S.CHCH.CHC-)或噻吩-3-基，(CHCH.S.CHC-)或吡唑-1-基，(NCH.CHCH.N-)或1H-吡唑-3-基，(CHCH.NH.NC-)或1H-吡唑-4-基，(CHN.NH.CHC-)或1-甲基-吡唑-3-基，(CHCH.N(CH3).NC-)或咪唑-1-基，(CHN.CHCH.N-)或1H-咪唑-2-基，(NH.CHCH.NC-)或1H-咪唑-4-基，(NCH.NH.CHC-)或噁唑-2-基，(O.CHCH.NC-)或噁唑-4-基，(NCH.O.CHC-)或噁唑-5-基，(O.CHN.CHC-)或异噁唑-5-基，(O.NCH.CHC-)或异噁唑-4-基，(CHN.O.CHC-)或异噁唑-3-基，(CHCH.O.NC-)或噻唑-2-基，(S.CHCH.NC-)或噻唑-4-基，(NCH.S.CHC-)或噻唑-5-基，(S.CHN.CHC-)或异噻唑-5-基，(S.NCH.CHC-)或异噻唑-4-基，(CHN.S.CHC-)或异噻唑-3-基，(CHCH.S.NC-)或[1，2，4]三唑-1-基，(CHN.CHN.N-)或1H-[1，2，4]三唑-3-基，(NCH.NH.NC-)或[1，2，4]噁二唑-3-基，(NCH.O.NC-)或[1，2，4]噁二唑-5-基，(O.NCH.NC-)或5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，(NC(CH3).O.NC-)或1H-四唑-5-基，(NH.NN.NC-)；-烷氧基(R1O-)或烷硫基(R1S-)，其中R1基团表示·以上所定义的C1-C5烷基，·单氟甲基或三氟甲基，·环丙基、环丁基或环戊基；-式II的氨基 其中R2和R3相同或不同，分别表示氢、以上所定义的C1-C5烷基、环丙基、环丁基或三氟甲基；-式III的饱和环状氨基 其中n是1或2的整数；-烷氧羰基，优选甲氧羰基(CH3OCO-)或乙氧羰基(CH3CH2OCO-)。将本专利技术的所有化合物与丁螺环酮(4-丁基-4-甲基-1-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁基]-哌啶-2，6-二酮，目前可购买到的唯一的5-HT1A受体激动剂)和8-OH-DPAT(7-二丙基氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-醇，标准的HT1A激动剂)比较。与丁螺环酮和8-OH-DPAT一样，本专利技术的化合物对5-HT1A受体具有高度的亲和性。但是，本专利技术的化合物在体外显示出相对于D2亚型的多巴胺能受体本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的吡啶－２－基－甲胺衍生物及其与可药用无机酸或有机酸 ＊＊＊ （Ⅰ） （ｐ ８９－１） 其中： ｕ 表示氢原子或甲基，条件是，当ｕ是甲基时，则ｖ和ｗ表示氢原子； ｖ 表示氢原子、氯原子或甲基，条件是，当ｖ表示氯原子或甲基时，则ｕ和ｗ表示氢原子； ｗ 表示氢原子、氟原子或甲基，条件是，当ｗ表示氟原子或甲基时，则ｕ和ｖ表示氢原子； ｘ 表示氢原子或氟原子； ｙ 表示氯原子或甲基； ｚ 表示氢原子、氟原子、氯原子或甲基； Ａ 表示： －氢原子、氟原子 或氯原子； －Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，即含有１－５个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、１－甲基－乙基、１－甲基－丙基、１－甲基－丁基、２－甲基－丙基、２－甲基－丁基或３－甲基－丁基、１－乙基－丙基、２－乙基丙基； －氟代烷基，例如单氟甲基（－ＣＨ↓［２］Ｆ）、二氟甲基（－ＣＨＦ↓［２］）、三氟甲基（－ＣＦ↓［３］）、１－氟－１－乙基（－ＣＨＦＣＨ↓［３］）或１，１－二氟－１－乙基（－ＣＦ↓［２］ＣＨ↓［３］）； －环丙基、环丁基或环戊基； －取代或未取代的５元芳族杂环基团，所述杂环基团中含有１、２、３或４个选自氮、氧和硫的杂原子，但杂环Ａ中的氧和／或硫原子不能超过１个； －芳族杂环优选为： 呋喃－２－基，（Ｏ．ＣＨ∶ＣＨ．ＣＨ∶Ｃ－）或 呋喃－３－基，（ＣＨ∶ＣＨ．Ｏ．ＣＨ∶Ｃ－）或 １Ｈ－吡咯－２－基，（ＮＨ．ＣＨ∶ＣＨ．ＣＨ∶Ｃ－）或 １Ｈ－吡咯－３－基，（ＣＨ∶ＣＨ．ＮＨ．ＣＨ∶Ｃ－）或 １－甲基－吡咯－２－基，（Ｎ（ＣＨ↓［３］）．ＣＨ∶ＣＨ．ＣＨ∶Ｃ－）或 １－甲基－吡咯－３－基，（ＣＨ∶ＣＨ．Ｎ（ＣＨ↓［３］）．ＣＨ∶Ｃ－）或 噻吩－２－基，（Ｓ．ＣＨ∶ＣＨ．ＣＨ∶Ｃ－）或 噻吩－３－基，（ＣＨ∶ＣＨ．Ｓ．ＣＨ∶Ｃ－）或 吡唑－１－基，（Ｎ∶ＣＨ．ＣＨ∶ＣＨ．Ｎ－）或 １Ｈ－吡唑－３－基，（ＣＨ∶ＣＨ．ＮＨ．Ｎ∶Ｃ－）或 １Ｈ－吡唑－４－基，（ＣＨ∶Ｎ．ＮＨ．ＣＨ∶Ｃ－）或 １－甲基－吡唑－３－基，（ＣＨ∶ＣＨ．Ｎ（ＣＨ↓［３］）．Ｎ∶Ｃ－）或 咪唑－１－基，（ＣＨ∶Ｎ．ＣＨ∶ＣＨ．Ｎ－）或 １Ｈ－咪唑－２－基，（ＮＨ．ＣＨ∶ＣＨ．Ｎ∶Ｃ－）或 １Ｈ－咪唑－４－基，（Ｎ∶ＣＨ．ＮＨ．ＣＨ∶Ｃ－）或 ＊唑－２－基，（Ｏ．ＣＨ∶ＣＨ．Ｎ∶Ｃ－）或...

【技术特征摘要】
FR 1996-11-21 96/142171.式(I)的吡啶-2-基-甲胺衍生物及其与可药用无机酸或有机酸(p 89-1)其中u表示氢原子或甲基，条件是，当u是甲基时，则v和w表示氢原子；v表示氢原子、氯原子或甲基，条件是，当v表示氯原子或甲基时，则u和w表示氢原子；w表示氢原子、氟原子或甲基，条件是，当w表示氟原子或甲基时，则u和v表示氢原子；x表示氢原子或氟原子；y表示氯原子或甲基；z表示氢原子、氟原子、氯原子或甲基；A表示-氢原子、氟原子或氯原子；-C1-C5烷基，即含有1-5个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、1-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-甲基-丁基或3-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-乙基丙基；-氟代烷基，例如单氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1-氟-1-乙基(-CHFCH3)或1，1-二氟-1-乙基(-CF2CH3)；-环丙基、环丁基或环戊基；-取代或未取代的5元芳族杂环基团，所述杂环基团中含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，但杂环A中的氧和/或硫原子不能超过1个；- 芳族杂环优选为呋喃-2-基，(O.CHCH.CHC-)或呋喃-3-基，(CHCH.O.CHC-)或1H-吡咯-2-基，(NH.CHCH.CHC-)或1H-吡咯-3-基，(CHCH.NH.CHC-)或1-甲基-吡咯-2-基，(N(CH3).CHCH.CHC-)或1-甲基-吡咯-3-基，(CHCH.N(CH3).CHC-)或噻吩-2-基，(S.CHCH.CHC-)或噻吩-3-基，(CHCH.S.CHC-)或吡唑-1-基，(NCH.CHCH.N-)或1H-吡唑-3-基，(CHCH.NH.NC-)或1H-吡唑-4-基，(CHN.NH.CHC-)或1-甲基-吡唑-3-基，(CHCH.N(CH3).NC-)或咪唑-1-基，(CHN.CHCH.N-)或1H-咪唑-2-基，(NH.CHCH.NC-)或1H-咪唑-4-基，(NCH.NH.CHC-)或噁唑-2-基，(O.CHCH.NC-)或噁唑-4-基，(NCH.O.CHC-)或噁唑-5-基，(O.CHN.CHC-)或异噁唑-5-基，(O.NCH.CHC-)或异噁唑-4-基，(CHN.O.CHC-)或异噁唑-3-基，(CHCH.O.NC-)或噻唑-2-基，(S.CHCH.NC-)或噻唑-4-基，(NCH.S.CHC-)或噻唑-5-基，(S.CHN.CHC-)或异噻唑-5-基，(S.NCH.CHC-)或异噻唑-4-基，(CHN.S.CHC-)或异噻唑-3-基，(CHCH.S.NC-)或[1，2，4]三唑-1-基，(CHN.CHN.N-)或1H-[1，2，4]三唑-3-基，(NCH.NH.NC-)或[1，2，4]噁二唑-3-基，(NCH.O.NC-)或[1，2，4]噁二唑-5-基，(O.NCH.NC-)或5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，(NC(CH3).O.NC-)或1H-四唑-5-基，(NH.NN.NC-)；-烷氧基(R1O-)或烷硫基(R1S-)，其中R1基团表示·以上所定义的C1-C5烷基，·单氟甲基或三氟甲基，·环丙基、环丁基或环戊基；-式II的氨基其中R2和R3相同或不同，分别表示氢、以上所定义的C1-C5烷基、环丙基、环丁基或三氟甲基；-式III的饱和环状氨基其中n是1或2的整数；-烷氧羰基，优选甲氧羰基(CH3OCO-)或乙氧羰基(CH3CH2OCO-)。2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于所述化合物选自(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3-氯-4-氟苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(4-氯-3-甲基苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3-氯苯基)-(4-{[(6-吡唑-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(4-{[(6-吡唑-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-间甲苯基酮；(3，4-二氯苯基)-(4-氟-4-{[(6-吡唑-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-咪唑-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-[1，2，4]-三唑-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-吡咯-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-甲氨基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-氟-4-{[(6-甲氨基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-二甲氨基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3-氯-4-氟苯基)-(4-{[(6-二甲氨基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-二甲氨基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-[4-({[6-(乙基甲基氨基)吡啶-2-基甲基]氨基}甲基)-4-氟哌啶-1-基]酮；(3，4-二氯苯基)-[4-({[6-(甲基丙基氨基)吡啶-2-基甲基]氨基}甲基)-哌啶-1-基]酮；(4-{[(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)酮；(4-{[(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)酮；(4-{[(6-环戊基吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)酮；(4-{[(6-氯吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-哌啶-1-基)-(3，4-二氯苯基)酮；(3，4-二氯苯基)-[4-({[6-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-基]酮；(3，4-二氯苯基)-[4-氟-4-({[6-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-基]酮；(3，4-二氯苯基)-[4-氟-4-({[6-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-基]酮；(3，4-二氯苯基)-[4-({[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-基]酮；(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-氟-4-{[(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-[4-({[6-(1H-吡咯-2-基)吡啶-2-基甲基]氨基}甲基)哌啶-1-基]酮；(3，4-二氯苯基)-(4-{[(6-噻吩-2-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)酮；(3，4-二氯苯基)-(4-氟-4-{[(6-噻吩-2-基-吡啶-2-基甲基)氨基]甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：B瓦彻尔，B邦纳德，W科克，
申请(专利权)人：皮埃尔法博赫药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]