用于提高通过粘膜送递的生物活性剂生物利用率的方法和组合物技术

本发明专利技术包括用于通过粘膜送递提高生物利用率的组合物，该组合物优选含有粉末形式的有效量生物活性剂和疏水性衍生化碳水化合物的紧密混合物。该组合物也可以含有一种优选用于胃肠道粘膜和眼部送递的表面活性剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于向粘膜表面送递生物活性剂的组合物。该组合物提高了生物活性剂、特别是疏水性生物活性剂的生物利用率。
技术介绍
经口送递可能是最有吸引力的生物活性剂送递途径，这是因为它涉及非侵入型技术，且具有较高的患者顺应性。经口送递的主要缺点是大多数分子经由胃肠道粘膜的生物利用率较低。生物利用率指的是药物从所给药的剂型到达体循环的真实速率和总量(程度)。生物利用率主要受到大分子在粘膜表面环境中的溶解作用和稳定性、以及大分子穿过该表面的转运作用(在吸收过程中)的限制。前者提高了亲水性生物活性剂在粘膜表面水性体液中的溶解度，而后者有利于疏水性分子穿过细胞膜的非极性脂质双分子层，以进入血流。某些粘膜表面环境的非水性性状也使生物利用率复杂化了，例如在肺粘膜表面上的肺表面活性物质的两性特征。特别是疏水性生物活性剂具有剂型和生物利用率方面的缺点。剂型通常是利用诸如油类等疏水性溶剂或乙醇制成的液体。经常要向疏水性生物活性剂混悬液中加入去污剂，以确保乳液的形成。通过将生物活性剂置于混悬液或不连续的液滴阵列中，乳液能够提高生物利用率。来自乳液制剂的生物利用率仍然是有限的。在这些液滴或悬浮颗粒体积减小到足以被吸收的程度之前，肠的蠕动通常已使这些制剂从最接近小肠的吸收孔移动过去。而且，由于相分离和分隔作用，乳液的制备和贮存都是成问题的。随着提高了生物利用率的剂型的出现，很多疏水性生物活性剂的状况都会得到改善，例如环孢菌素A(CyA)、头孢菌素、两性霉素、灰黄霉素，和其他抗真菌剂与抗生素、紫杉酚和维生素。更多种类的生物活性剂包括但不限于表1中所列。表1止喘药抗心律失常药 安定药异丙喘宁 普萘洛尔 氯丙嗪氨茶碱etanolol 苯并二氮茶碱 维拉帕米 丁酰苯(butyrophenomes)叔丁喘宁 卡托普利 羟嗪卡马西平 异山梨醇 甲丙氨酯麻黄碱 吩噻嗪异丙肾上腺素利血平肾上腺素噻吨(thioxanthines)去甲肾上腺素强心苷激素 类固醇洋地黄抗利尿剂 泼尼松洋地黄毒苷皮质类固醇曲安西龙毛花洋地黄苷C 睾酮 氢化可的松地高辛雌激素地塞米松甲状腺素 倍他米松生长激素 泼尼松龙ACTH孕酮促性腺激素盐皮质激素抗高血压药治疗糖尿病药 抗组胺药阿普雷沙林氯磺丙脲(diabinese) 派力苯沙明etanolol 胰岛素氯苯吡胺苯海拉明杀寄生虫药 抗癌剂镇静剂和止痛剂吡喹酮 硫唑嘌呤 吗啡甲硝哒唑博莱霉素 地劳迪德戊双脒 byclophosphamide 可待因阿霉素可待因样合成物柔红霉素 度冷丁长春新碱 脱氢吗啡苯巴比妥巴比妥酸盐抗生素 免疫治疗剂 疫苗两性霉素 干扰素 流行性感冒青霉素 白介素-2 呼吸道合胞体病毒四环素 单克隆抗体 流感嗜血杆菌疫苗红霉素 γ球蛋白头孢噻吩 抗病毒剂亚胺培南 杀真菌剂 阿昔洛韦及其衍生物cefofaxime 两性霉素B Winthrop-51711羧苄青霉素 myconazole 利巴韦林万古霉素 胞壁酰二肽 金刚乙胺/金刚烷胺庆大霉素 克霉唑 叠氮胸苷及其衍生物妥布霉素 腺嘌呤阿拉伯糖苷哌拉西林 抗低血压剂 脒型蛋白酶抑制剂拉氧头孢 多巴胺阿莫西林 右旋苯丙胺 其他氨苄西林 受体激动剂和拮抗剂头孢唑啉头孢羟氨苄头孢西丁其他氨基苷类其他头孢菌素作为使用最频繁的疏水性生物活性剂之一，CyA事实上在水性溶剂中是不可溶的，而可溶于乙醇或不挥发性油中。CyA的两种最常用的剂型是以油制剂形式给药的，必须在吸收前形成微乳液。这两种制剂是Neoral和Sandimmune，二者在生物利用率方面具有本质不同，前者更有效地形成微乳液，其生物利用率明显更好。见英国专利2257359A号。这两种制剂都不能被制成无水的剂型，例如片剂或药粉，不过从药物的制备和贮存考虑，无水剂型是相当有利的。CyA不仅在移植物患者中用作免疫抑制剂，而且用于治疗哮喘、皮炎和关节炎，因此具有独特的重要性。见EP 577544；EP 504760，Tominaga等(1995)《Gen.Pharmac.》26353-356；Arima等(1994)《Jpn.J.Allergol.》431316-1325。治疗哮喘、其他肺部疾患、或通过吸入法给药的剂型最常见为气雾剂，也就是含水液滴的微细雾状形式。用于吸入法送递疏水性生物活性剂的若干剂型和装置已有描述。它们包括小颗粒的气雾剂脂质体、雾化乙醇；和超声波喷雾器。见EP 267050；EP 577544；和Arima等(1994)。最近，为了避免使用气雾剂推进剂，很多干燥药粉吸入器用于干燥药粉的肺部给药。已有各种制剂可用于以雾化方式给药至粘膜表面，特别是通过吸入法(鼻咽和肺)。用于吸入法给药的药物组合物一般含有生物活性剂的液体制剂和将该液体以雾化形式送递的分割装置。美国专利5011678号描述了适用的组合物，其中含有一种药学活性物质、一种生物相容性的两亲型类固醇和一种生物相容性的(氢/氟化)碳推进剂。美国专利5006343号描述了适用的组合物，其中含有脂质体、药学活性物质和一定量的肺泡表面活性蛋白，它可有效地促进脂质体通过肺部表面的转运。使用雾化制剂的一个缺点是，药剂在水性混悬液或溶液中的保存会导致聚集作用和活性与生物利用率的丧失。冷冻可以部分地防止活性的丧失；不过，这就限制了这些制剂的应用。特别是在肽和激素的情况下更是如此。例如，合成的促性腺激素释放激素类似物(如激动剂萘夫西林(nafarelin)或拮抗剂ganirelex等)被设计成高效、疏水性与膜结合性都较高。这些化合物所具有的疏水性质足以使其在水溶液中发生聚集作用，并生成有序结构，使粘度随时间而增加。于是，鼻内或肺内制剂的生物利用率被抑制在较低水平。本专利技术的公开本专利技术包括生物利用率有所提高的组合物的制备方法，该组合物可用于生物活性剂的粘膜送递。本专利技术进一步包括由此得到的组合物。在一种实施方式中，组合物含有粉末形式的生物活性剂和疏水性衍生(取代)的碳水化合物(hydrophobically-derivatizedcarbohydrates，HDC)。在另一种实施方式中，该剂型含有粉末形式的生物活性剂、HDC和表面活性剂。该组合物可形成生物活性剂在一种HDC玻璃状物中的固溶体、混悬液或乳液，其中含有或不含有改性剂和/或其他添加剂。本专利技术也包括生物活性剂在水性溶剂中的混悬液组合物的制备方法，和由此得到的组合物。该方法包括得到上述组合物，和将该玻璃状物分散在一种适于给药的水性溶剂中。由此得到的组合物也适合作为固体剂型使用。本专利技术所述的组合物也适用于药剂、特别是疏水性药剂的送递，以及其他生物活性剂的送递，例如调味剂、染料、杀虫剂和化妆品。附图的简要说明附图说明图1描绘了疏水性生物活性剂模型释放进入一种含有去污剂的介质[3％(w/v)十二烷基硫酸钠的0.9％盐水溶液]中的百分率，用于模拟粘膜表面活性环境，该生物活性剂是结合在单一HDC载体中的染料分散红1(DR1)。所示HDC为掺入了1.4％(w/w)DR1的海藻糖八乙酸酯。在5天的试验期间内，同一制剂显示没有DR1释放进入盐水溶液中。图2描绘了掺入于一种混合HDC载体中的DR1释放进入一种含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过粘膜送递的生物利用率有所提高的组合物，该组合物含有有效量的一种生物活性剂和一种疏水性衍生的碳水化合物的紧密混合物。

【技术特征摘要】
US 1996-12-31 60/033,9761.一种通过粘膜送递的生物利用率有所提高的组合物，该组合物含有有效量的一种生物活性剂和一种疏水性衍生的碳水化合物的紧密混合物。2.根据权利要求1的组合物，其中该组合物是粉末形式的。3.根据权利要求1或2的组合物，其中还含有一种表面活性剂。4.根据权利要求3的组合物，其中该表面活性剂是一种具有亲水亲油平衡的表面活性剂。5.根据权利要求4的组合物，其中该亲水亲油平衡至少约为3。6.根据权利要求5的组合物，其中该表面活性剂选自由下列物质组成的组甘油单硬脂酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯-4-月桂基醚、聚乙二醇400单硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-山梨聚糖单棕榈酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠。7.根据权利要求1或3的组合物，其中粘膜送递是经由吸入法送递的。8.根据权利要求7的组合物，其中粘膜送递是经由肺部送递的。9.根据权利要求1或3的组合物，其中粘膜送递是经由胃肠道送递的。10.根据权利要求1或3的组合物，其中粘膜送递是经由眼部送递的。11.根据权利要求2的组合物，其中该粉末含有粒径大小分布为约0.1至10微米的颗粒。12.根据权利要求2的组合物，其中该粉末含有粒径大小分布为约0.5至5微米的颗粒。13.根据权利要求2的组合物，其中该粉末含有大小分布为约1至4微米的颗粒。14.根据权利要求1的组合物，其中该紧密混合物是通过将生物活性剂与疏水性衍生的碳水化合物溶解或悬浮在至少一种溶剂中、并从混合物中蒸发该溶剂而得到的。15.根据权利要求14的组合物，其中蒸发作用是喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥、共沉淀、或超临界流体蒸发。16.根据权利要求1或3的组合物，其中该紧密混合物是通过将生物活性剂与疏水性衍生的碳水化合物混合、加热该混合物得到碳水化合物的熔化物、再使该熔化物骤冷形成玻璃状物而得到的。17.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：I桑德森，J卡平格，BJ罗瑟，C科拉克，
申请(专利权)人：扇形支撑剑桥有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]