无溶剂非结晶生物活性物质的制备方法技术

一种在挤压机中由相应结晶生物活性物质制备无溶剂非结晶生物活性物质的方法，特征在于，该物质在挤压机中于真空下及无辅剂存在下被融化、冷却和粉碎。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
无溶剂非结晶生物活性物质的制备方法本专利技术涉及一种在挤压机中由相应结晶物质制备无溶剂非结晶生物活性物质的方法。一种和同样的化学物质常能构成基于不同序态的固体。这种被称之为多晶型的现象也能受到本专利技术方法的影响。各种晶型中也包括假多晶型。这些都属于不仅相关物质也包括外来杂质在混合结晶、溶剂化物或水合物形成时参与到结构中的晶型。混合结晶是由两种或两种以上化学物质所构成的结晶，而且所涉及的组分共同形成一种特殊晶型的结构。溶剂化物及水合物也都被认为是其中混合物组分之一为溶剂的特例，而水合物则是与水所构成的。水合物是尤其重要的。因为严格的结构条件，它们具有化学计量的结构，并通常比无水型呈现明显较差的溶解性能，因为结晶水能够饱和分子组合中的另一些副价。而副价在某些情况下由于空间排列的原因是不能在无水型中进行饱和的。这就意味着含结晶水型通常具有较高的热力学稳定性。许多生物活性物质由于其制备过程常含有溶剂。但是，采用如加热或冷冻干燥的常规方法，通常难以脱出这些溶剂，尤其难以脱出结合在结晶中的溶剂。本专利技术所关注的是，提供一种以简单的工艺将生物活性物质转化为无溶剂型的方法。结晶型物质的生物利用率常常不如相应无定形的好，这也已知的。EP-A 0 665 009披露了一种方法，其中将活性物质在双螺旋挤压机中由一种型态转化为另一型态。但是，它并未披露利用负压，也未说明该方法是如何用含结晶水或溶剂的活性物质来进行的。本专利技术的目的在于提供一种由相应含溶剂结晶的生物活性物质制备无溶剂的非结晶的也是无定形的生物活性物质的方法。由此发现一种制备非结晶的生物活性物质的方法，其特征在于，在挤压机中在无辅剂存在下融化含溶剂的结晶物质，并在该挤压机的某一个区域设置成真空。-->按照本专利技术，有可能不仅采用药用活性物质，而且可采用许多因其性质已经在其晶格中结合了溶剂或仅被溶剂润湿过的生物活性物质。本专利技术方法适用于例如配制下述物质或其生理上可接受的盐类：-抗感染剂开糖环乌苷、氨基糖苷、两性霉素B、吡咯抗霉菌剂，克雷唑，依他康唑、sepraconazole、氯林可霉素、先锋霉素、氯霉素、红霉素、5-氟尿嘧啶、鬼臼乙叉甙、氟胞嘧啶、丙氧鸟苷、灰黄霉素、促旋酶抑制剂、异烟肼、lincosamides、甲苯咪唑、甲氟喹、灭滴灵、硝基咪唑、新生霉素、铂化合物、多粘菌素B、吡喹酮、乙胺嘧啶、利福平、噻喹努佛、链霉素、氨苯磺胺、四环素、三甲氧苄二氨嘧啶、万古霉素、齐多夫定；-抗解热剂类、止痛剂类、消炎剂类、醋氨酚、布洛芬、酮丙酸、噁丙嗪、乙酰基水杨酸、吗啡、丙氧吩、苯丁氮酮；-抗菌素类利福平、灰黄霉素、氯霉素、环丝氨酸、红霉素、青霉素如青霉素G、链霉素、四环素类；-镇颠痫药乙内酰脲(海因)、酰胺咪嗪；-镇咳剂和治喘药苯海拉明；-抗风湿剂氯奎、消炎痛剂、金化合物、苯丁氮酮、羟基保泰松、青霉素胺；-安眠药巴比土酸盐、苯巴比妥、唑吡坦、二氧代哌啶、酰脲；-杀虫药剂阿尔德林、氧桥氯甲桥萘(狄氏剂)、滴滴涕、六氯环己烷；-除草剂烯菌酮、亚胺菌；-精神药物、精神抑制药甲哌丙嗪、普马嗪、止呕灵、甲硫哒嗪、氯普马嗪、氨甲丙二-->酯、三氟普马嗪、甲哌酮、氯氮平、利哌利酮、利血平；-安定药；-抗抑郁药丙咪嗪、氟苯哌苯醚、乙氧苯氧甲基吗啉、吗氯贝胺；-麻醉药；-致幻药；-利脲药羟基氧孕[甾]二甲酸钾、回路利尿药、利尿磺胺(速尿)、双氢氯噻嗪、安体舒通、氯苯并噻二嗪磺酰胺二氧化物、三氨苯喋啶；-激素雄性激素、抗雄性激素物质、孕[甾]酮、糖皮质激素、雄[甾]激素、皮质醇、地塞米松、去氢泼尼松、睾丸素、Adiuretin、催产素、索马托平、胰岛素；-免疫抑制药circlosporin；-支气管扩张药；-肌肉松弛药，安定药异丙安宁、四氢安定、安定、利眠宁；-酶脂肪酶、肌醇六磷酸酶；-痛风药别嘌呤醇、秋水仙碱；-抗凝血药香豆素；-抗癫痫药苯妥英、苯巴比妥、去氧比妥、2-n-丙基戊酸、酰胺咪嗪；-抗组胺氯苯氧胺、乘晕宁；-antimimetics；-抗高血压药，抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、钙拮抗剂、甘油三硝酸酯、-->二硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯、硝苯吡啶、地尔硫、非洛地平、异博停、利血平、米诺地尔、利血平、巯甲丙脯氨酸、依那普利(悦宁定)、赖诺普利；-拟交感神经(功能)药去甲苯福林、羟基去甲麻黄素、甲氧胺福林、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、舒喘灵、氨哮素、麻黄碱、酪胺、β阻断剂如心得舒、甲氧乙心安、比索洛尔；-抗糖尿病药双[缩]胍、磺酰脲、氨磺丁脲、甲苯磺丁脲、优降糖、二甲双胍、阿卡波糖(拜糖平)、troglitazone；-铁制剂；-维生素维生素C、B、A、D、叶酸；-ACE抑制剂巯甲丙脯氨酸、雷米普利、依那普利(悦宁定)；-合成代谢药-碘化合物；-X射线造影剂；-ZNS-活性化合物-抗帕金森氏病剂安克痉、苯甲托平、金刚烷胺、鸦片镇痛药、巴比妥盐、苯[并]二氮、双硫醒、锂盐、茶碱、2-正丙基戊酸酯(盐)、精神抑制药；-细胞生长抑制剂；-解痉药；-血管扩张剂萘呋胺酯、己酮可可碱。采用生物活性物质的混合物也是可能的。无定形固体，像液体一样，具有高的对混合对象的溶解能力。因此以熔融形式用一种活性物质溶解另一种活性物质是可能的。这就导致具有共晶的混合相图。一种或它种物质可同时像第一种无定形物质那样以晶体形式存在，这取决于熔融曲线的位置。-->优选物质是上表所列那些，或如含结晶过程的有机溶剂或水的那些物质；这也适用于维生素。对于本方法优选活性物质为氨氯吡脒盐酸盐·2H2O、羟氨苄青霉素·3H2O、氨苄青霉素·3H2O(氨比西林)、硫酸阿托品·1H2O、苄星青霉素·1H2O、亚叶酸钙·5H2O、甲基多巴肼·1H2O、头孢平·1H2O、头孢克肟·3H2O、头孢他啶·5H2O、头孢克洛·1H2O、氨基苯乙酰去乙酸头孢菌素·1H2O、硫酸奎尼丁·4H2O、硫酸奎宁·2H2O、盐酸克林霉素·H2O、磷酸可待因·1／2H2O、环磷酰胺·1H2O、硫酸二肼·21／2H2O、强力霉素·1H2O、强力霉素·1／2C2H5OH·1／2H2O、葡糖酸铁(Ⅱ)·2H2O、硫酸铁(Ⅱ)·1H2O、氟氯恶西林钠·1H2O、g-毒毛旋花子疳·8H2O、溴化异丙阿托品·1H2O、盐酸利多卡因·1H2O、盐酸林可霉素·1H2O、氯拉卡比·1H2O、二盐酸科帕克林·2H2O、安乃近·1H2O、甲基多巴·11／2H2O、盐酸米诺环素·2H2O、硫酸吗啡·5H2O、异丁苯丙酸钠·2H2O、吡苯氧磺钠·1H2O、羟基保秦松·1H2O、吡硫醇2HCl·1H2O、对甲苯磺酸舒他西林·2H2O、乙二胺优喘平·2H2O、或硫酸长春碱·1H2O或其混合物。这些实例中的溶剂量可在宽范围内变化。因此，医药中所用活性物质含低溶剂量＜1％(重量)是已知的。但是，在活性物质的化学合成中，尽管进行干燥，活性物质都可变湿，所以发现其溶剂含量高于10％(重量)。本专利技术活性物质是利用剪切力及输入热能来制备的。混合优选在单螺旋或多螺旋挤压机中进行，尤其优选采用双螺旋挤压机。采用输入热能的方法形成该生物活性物质的熔融物。这通常是通过加热挤压机壳至35-350℃进行的。此过程温度取决于该物质或物质的混合物的熔点。熔融生本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在挤压机中由相应结晶生物活性物质制备无溶剂非结晶生物活性物质的方法，特征在于，该物质在挤压机中于真空下及无辅剂存在下被融化，其中在挤压机的一区内形成真空。

【技术特征摘要】
DE 1997-11-28 19752895.31、一种在挤压机中由相应结晶生物活性物质制备无溶剂非结晶生物活性物质的方法，特征在于，该物质在挤压机中于真空下及无辅剂存在下被融化，其中在挤压机的一区内形成真空。2、按照权利要求1的方法，其特征在于，方法在惰性气体下进行。3、按照权利要求2的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：J布雷滕巴赫，U雷恩霍德，J蔡德勒，J洛森贝格，
申请(专利权)人：克诺尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]