稳定粒子的液体制剂制造技术

一种稳定粒子的液体制剂，该制剂包括悬浮于连续相中的微粒的不连续相，该连续相是不溶解所述微粒的非水液体，优选是生物相溶性的。所述微粒包括选自下组物质的细分散的糖玻璃体：海藻糖、ｐａｌａｔｉｎｉｔ、吡喃葡糖基山梨糖醇、吡喃葡糖基甘露糖醇、乳糖醇、以及单糖醇例如甘露糖醇和肌醇，所述糖玻璃体含有至少一种生物分子制品，该玻璃体中的生物分子制品或者呈稳定的固体溶液或者它自身悬浮于该糖玻璃体中。所述非水连续液相中微粒的单分散单粒子悬浮体可通过在该连续相中包括至少一种具有低ＨＬＢ或很低ＨＬＢ的表面活性剂而制备。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
稳定粒子的液体制剂的制作方法所有的活生物体都需要水。确实，在很大程度上，大多数生物是水。生物学中很少的一致性主题是，水占生物体重量的约75％。然而，惊人的是，有一些生物在失去它们几乎全部的水之后还能在干的状态下生存。被称为间生态(“无水的生命”)的该能力是在所有的生物王国(包括细菌、真菌、动物和植物)中发现的，并且可能是在至少二十亿年前进化的。这类间生态生物体能完全干透并且表面上看来像死了，但它们没死；它们还活着，无活动力且无生气地无限期处于滞生状态，直到存在水时才活过来。所有这些生物解决了在没有冷藏或冷冻下如何保存生物分子的问题。一个对间生态生物体来说是普通的、并且对它们的脱水耐性可能是关键的明确特征是它们产生大量单糖的能力。最有效的是海藻糖(α-D-吡喃葡糖基α-D-吡喃葡糖苷)，但间生态植物例如Craterostigmaplantagineum)积累蔗糖而不是海藻糖。显然，细胞内的和细胞外的糖对于细胞或干生物体的生存力来说是必要的。研究证实了，对间生态来说，单独的海藻糖就足够了，在该研究中将该二糖人工导入活细胞中，使它们变干后又成功地再水化了。海藻糖从数种性能的组合获得其稳定化能力。与其它许多糖一样，它能通过与分子表面氢键键合而替换结构水。海藻糖是惰性的并且不能与其它分子在干燥状态反应。一些其它的类似物也是稳定和惰性的，但大多数糖在凝固点以上与氨基反应(即所谓的美拉德反应)于是破该产品。当应用正确的操作将分子从糖溶液中干燥时，形成一种玻璃体，其中分子被包埋了，使分子的扩散和任何相关的降解作用减至最小。很多糖溶液在于燥时能表现出两种完全不同的方式。最常见的表现是糖形成结晶。当出现该现象时，含该糖的溶液中的分子未受到保护，因为它们被逐出晶体。另一种表现是溶液逐渐变得更浓直到它变得很粘稠以致在室温下形成一种固态玻璃体。当发生该现象时，生物分子制品已经历了从开始时的液态溶液到最后呈玻璃体的固态溶液的平稳变化。在该状态下，可见到被包埋于并被牢固地固定于该玻璃体基质中的制品分子。这类似于被发现呈保存完好的状态包埋于化石琥珀中的古代昆虫。由于糖玻璃体是水溶性的，所以该过程容易在水中逆转，于是所述制品在液态溶液中平稳地变回到它的天然状态。这些平稳的转变保证了在干燥过程中没有制品的损坏。就该制品来说，从液态溶液到固态溶液的转变是觉察不到的。由于优质糖的玻璃体是惰性的并且具有高熔点，所以当干燥时，所述制品即使在恶劣条件下贮存也受到保护。肠胃外施用的药物通常是作为含缓冲盐的水溶液通过空心金属针注射的。可以是皮内、皮下、肌内或静脉内注射。更罕见的另一种途径(例如鞘内或眼内注射)可能适合。以这种传统方式施用药物已有100多年历史了，并且尽管害怕注射、注射引起的疼痛和感染的危险性，但在此期间尚无任何较大的、普遍被接受的改善。液体喷注注射器(它的工作原理是，在很高的压力下直接穿过皮肤射出很细小的液流)在接种程序中取得了一些成功，但早期的模式不可靠。最近的进展(例如Mediject和Bioject装置)已在糖尿病方面获得了重大的小生境应用(niche applications)并且正扩展到其它领域。但是，注射器和针头以及喷注注射者技术分担了现有技术的主要缺点。很多肠胃外药物在水溶液中不稳定，所以作为更稳定的冻干饼状或作为粉未制备和贮存，它们需要恰在注射前用水或缓冲液重新溶解。该额外的步骤要求技术训练并且增加了不准确分配溶剂从而不准确分配剂量的危险性，或者由于非无菌技术引起感染。作为溶液或悬浮液贮存的药物(例如胰岛素)需要冷藏以防降解并且具有有限的贮存期限。干药物的重新溶解必须正确和精确地操作以保证准确的剂量，该步骤中的任何差错都会有危险，而且对高效药物来说，甚至可能是致命的。通常需要在同一时间给予一种以上药物。这就可能需要多次引起疼痛的注射，因为某些药物由于在溶液中存在分子之间的化学不相容性而不能在同一个注射器内混合，否则就会导致药效的损失或者甚至产生毒性反应产物。解决这些问题的最佳办法(长期以来这也是配药科学家的目标)是一种稳定的液体制剂，该制剂在注射前不需用溶剂重新溶解。虽然在水溶液稳定性方面取得一些较小的改善，但它们未提供可应用海藻糖或类似的稳定性赋形剂以现代干制剂而获得的很高的药物稳定性水平。然而，现代干制剂虽然极为稳定(即使在相当恶劣的环境条件下也很稳定)，但仍需要在注射前重新溶解。它们还只在很干时才稳定。甚至少量吸湿也会使这些干制剂在贮存时不稳定。它们通常作为两相体系贮存于密封的玻璃小瓶中，其中药物呈不连续的固相，而连续的液相则是干空气(常在减压下)或干氮气。现有的喷注注射的疫苗有两个主要问题即贮存不稳定性和需要重新溶解干疫苗，前一个问题是应用单糖海藻糖通过干燥法(现在已由Quadrant Holdings Cambridge Ltd.取得了专利)解决了。海藻糖-干燥疫苗可在至少45℃的环境温度下贮存而没有可检测到的变质。最惊人的是，甚至氢氧化铝辅剂凝胶也在干燥和贮存期间通过海藻糖稳定化了，并且恢复它们的全部水合体积和功能而没有凝集或沉淀。虽然论述了通过该干法解决不稳定性问题，但以前描述的海藻糖-干燥疫苗是呈固体玻璃泡沫体形式，并且在通过常规针头和注射器技术的注射前需要重新溶解(例如用已灭菌的水或缓冲液)。干疫苗可被配制成粉末形式并且可应用气体的超声冲击波穿过皮肤送递。由于气体速度和后续的渗透力的限制，所以尚难以确定能否通过这些方法达到深肌内注射。更有用的制剂应是现成的稳定液体，它不需要运送单独的缓冲液或者本领域中的重新溶解，然而它仍具有海藻糖-干燥物质的异常的稳定性。这种疫苗可在多剂量容器内配制并且在大规模免疫运动中方便地通过标准喷注注射器送递。我们现在描述了一种应用细粉末和非水载体的新制剂，在该非水载体中该粉末可被均匀地分配成稳定的单分散悬浮体。基于间生态现象，我们设计并证实了操作条件，该条件保证完全模拟间生态现象的稳定玻璃体的形成。它们可被用于稳定和保藏大多数类型的分子和生物体系(包括很多疫苗)而不需冻干或冷藏。我们现在描述一种方法，该方法可被用于配制甚至最不稳定的药物的液体制剂，该制剂象最佳海藻糖-干燥制剂那样稳定，但具有现成液体制剂那样的全部安全性和方便性。药物可在一定的条件下干燥成细粉末，该条件保证药物在呈玻璃态的海藻糖或其它稳定化赋形剂中的最佳稳定化。可自发形成良好的稳定玻璃体的其它糖有palatinit(一种通过用氢和阮内镍催化剂还原异蔗糖(isomaltulose)而制备的吡喃葡糖基山梨糖醇和吡喃葡糖基甘露糖醇的混合物，由德国的Sudzucker AG生产)。纯异构体吡喃葡糖基山梨糖醇和吡喃葡糖基甘露糖醇也比较好，例如乳糖醇(乳糖的还原制品)。(参见(i) Colaco C.A.L.S.，Smith C.J.S.，Sen S.，Roser D.H.，NewmanY.，Ring S.和Roser B.J.，由海藻糖稳定化蛋白质的化学，“蛋白质和肽的配制和送递”(“Formulation and delivery of proteins andpeptides’)，Cleland和Langer编辑，美国化学学会(American ChemicalSociety)，Washington，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定粒子的液体制剂，该制剂包括悬浮于连续相中的微粒的不连续相，该连续相是不溶解所述微粒的非水液体，其中该微粒包括含有至少一种生物分子制品的细粉状糖玻璃体，该糖玻璃体中的生物分子制品或者呈稳定的固体溶液或者它自身悬浮于该糖玻璃体中。

【技术特征摘要】
GB 1997-3-18 9705588.31.一种稳定粒子的液体制剂，该制剂包括悬浮于连续相中的微粒的不连续相，该连续相是不溶解所述微粒的非水液体，其中该微粒包括含有至少一种生物分子制品的细粉状糖玻璃体，该糖玻璃体中的生物分子制品或者呈稳定的固体溶液或者它自身悬浮于该糖玻璃体中。2.权利要求1的制剂，其中所述连续相包括低HLB或很低HLB的脂溶性表面活性剂。3.权利要求1或2的制剂，其中所述糖玻璃体由一种或多种选自下组的糖构成海藻糖、palatinit、吡喃葡糖基山梨糖醇、吡喃葡糖基甘露糖醇、乳糖醇，以及单糖醇例如甘露糖醇和肌醇。4.权利要求1的制剂，其中所述非水连续液相是生物相容的。5.权利要求1的制剂，其中所述非水连续相是一种疏含水溶剂。6.权利要求1的制剂，其中所述非水液体连续相是水混溶性的。7.权利要求1～7任一项的制剂，其中所述糖玻璃体微粒直径是约0.1～约10μ，优选小于10μ，例如1或2或5μ的直径，最优选小于1μ的直径。8.权利要求7的制剂，其中所述微粒不表现粒径方面的巨大变化。9.权利要求1～8任一项的制剂，其中所述微粒大致是干的，具有小于约1％的很低水含量。10.权利要求1～9任一项的制剂，其中所述生物分子制品是药物或者其它生物活性成分，例如蛋白质、抗体、酶(例如限制性内切核酸酶)等，它包括生物物质，例如食料、染料、饮料等。11.权利要求1～10任一项的制剂，其中所述微粒在连续相中构成一种单分散悬浮体。12.权利要求1～11任一项的制剂，它在不连续相中含有约1wt％到多于50wt％、例如约10wt％的微粒。13.权利要求2的制剂，其中连续相中表面活性剂的量是约0.01vol％～约10vol％，例如1vol％。14.权利要求2或13的制剂，它含有一种或多种选自下组的表面活性剂脱水山梨糖醇倍半油酸酯、二缩甘露醇单油酸酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：J卡姆宾格，
申请(专利权)人：扇形支撑剑桥有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]