液体制剂制造技术

本发明专利技术公开了用于稀释的浓缩物，该浓缩物包含Ｓ１Ｐ受体激动剂或其药学上可接受的盐、丙二醇和任选的甘油。该制剂适用于吞咽困难的患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】液体制剂本专利技术涉及包含1-磷酸鞘氨醇受体调节剂或激动剂或其药学上可接受 的盐的药物组合物。l-磷酸鞘氨醇(下文称为"SIP")是一种天然血脂。现在已有八个已知 S1P受体，即S1P1至S1P8。 S1P受体调节剂或激动剂通常为鞘氨醇类似 物，如2-取代的2-氨基丙-l,3-二醇或2-tJ^-丙醇衍生物，例如包含式X 基团的化合物<formula>formula see original document page 4</formula> (X)其中Z为H、 d-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、苯基、OH取代的苯基、被选自卣素、C3-s环烷基、苯基和OH取代的苯基的1-3个取代基取代的 d—6烷基，或CHrR4z其中R^为OH、酰錄或式(a)基团<formula>formula see original document page 4</formula>其中A直接为键或为O,优选为O;Rsz和R6z各自独立地为H或任选被1、 2或3个离素原子取代的Cl4 烷基；Rk为OH、酰氧基或式(a)基团；且Rh和Rh各自独立地为H、 d-4 烷基或酰基。式X基团是作为端基连接至某一基团(其可以为亲水性或亲脂性的)的 官能团，并且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环基团，使到的分子作为激动剂作用于多个1-磷酸鞘氨醇受体中的一个，在所述得到的分子中至少Z和Rk之一是式(a)基团或包含式(a)基团。SIP受体调节剂或激动剂是作为激动剂作用于一个或多个1-磷酸鞘氨 醇受体(如S1P1至S1P8)的化合物。结合至S1P受体的激动剂例如可以导 致分子内的异源三聚体G-蛋白解离为Ga-GTP和G/8Y-GTP，和/或增加激 动剂占据的受体的磷酸化和下游信号途径/激酶的活化。S1P受体激动剂或调节剂对单独的人S1P受体的结合亲和性可以在下 下面的实验中测定在人S1P受体SHV S1P2、 S1P3、 S1P4和SlPs上测定化合物的SIP 受体激动剂或调节剂活性。通过对化合物诱导的结合至膜蛋白的GTP [Y^S进行量化测定功能性受体的活化程度，所述膜蛋白由稳定表达适当 的人SIP受体的转染的CHO或RH7777细胞制备。所用的分析技术为 SPA(闪烁亲近测定法)。简而言之，在50 mMH印es、 100 mMNaCl、 10 mM MgCl2、 10 j^M GDP、 0.1%脱脂BSA和0.2 nM GTP [y-35S(1200 Ci/mmol) 存在下，将DMSO溶解的化合物连续稀释并加至SPA-珠 (Amersham-Pharmacia)固定的表达SIP受体的膜蛋白(10-20吗/孔)。在室 温下、96孔微滴定板中孵育120分钟后，通过离心步骤将未结合的GTPY画35S分离。用TOPcount板读板仪(Packard)对膜结合的GTP [ 358触发 的SPA珠的荧光进行量化。用标准曲线拟合软件计算ECso值。在该实验 中，S1P受体调节剂或激动剂对S1P受体的结合亲和性优选<50 nM。优选的S1P受体激动剂或调节剂例如为除了具有S1P结合性质外还具 有加速淋巴细胞归巢的性质的化合物，例如致使淋巴细胞减少但不引起全 身免疫抑制的化合物，所述淋巴细胞减少是由淋巴细胞从循环至次级淋巴 组织的再分布(优选为可逆的)导致的。原初细胞是隔离的(Sequestered);血 液中的CD4和CD8 T细胞及B细胞受激迁移进淋巴结(LN)和Peyer氏斑 (PP)中。淋巴细胞归巢性质可以通过下面的血液淋巴细减少实验测定将S1P受体激动剂或调节剂或溶媒通过管饲口服给药至大鼠。在第一天获取用于血皿测的尾血，以给出基准个体值，并在给药后2、 6、 24、 48和72小时时取尾血。在该实验中，当以例如<20 mg/kg的剂量给药时， S1P受体激动剂或调节剂减少外周血液淋巴细胞，例如减少50%。 适当的S1P受体调节剂或激动剂的实例例如为在EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物或其药学上可接受 的盐或水合物CH2OR3-CH2OR2其中R!为直链或支链的(d2-22)链它可以在链中含有选自以下的键或杂原子双键；三键；O; S; NR6， 其中R6为H、 Cw烷基、芳基-Cw烷基、酰基或(Cw烷lL&)羰基；和羰 基；和/或它可以带有如下取代基C"烷氧基、C^烯氧基、Cw炔氧基、芳基d-4烷氧基、酰基、d—4烷基氨基、Cw烷硫基、酰基氨基、(d-4烷IU0 、 (d-4烷氧基)-羰基M、酰氧基、(d-4烷基)M曱酰基、硝基、卤 素、氨基、肟基、羟基或氛基；或Ri为苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C^)碳链；或苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(Cwo)碳链，其中所述苯基烷基被下列基团取代任选被卣素取代的直链或支链的(C6-20)碳链、任选被囟素取代的直链或支链的(Cwo)烷氧基链、直链或支链的(C6—20)烯氧基、苯基-Cw4烷M、卤代苯基-Cw烷氧基、苯基-Cw4烷氧基-Cw4烷基、苯氧基-Ci-4烷氧基或苯氧基-d-4烷基、 任选被C6.2o烷基取代的环烷基烷基、任选被C6.2Q烷基取代的杂芳基烷基、杂环C6_2。烷基或任选被C2-2o烷基取代的杂环烷基， 并且其中垸基基团可以含有在碳链中，选自下列的键或杂原子双键、三键、O、 S、亚磺酰基、 磺酰基或NR6，其中R6如上所定义；和如下取代基Cw烷氧基、(:2_4烯氧基、<:2_4炔氧基、芳基Cw烷氧基、酰基、d,4烷基M、 Cw烷硫基、酰基M、 (d—4烷氧基)皿、(Cw烷 氧基)-皿#^、酰氧基、(d-4烷基)氨基曱酰基、硝基、卤素、M、羟基或羧基；且R2、 R3、 R4和Rs各自独立地为H、 Cw烷基或酰基；在EP 1002792A1中所公开的化合物，例如式II化合物或其药学上可接受的盐或水合物其中m为l-9，且R，2、 R，3、 R，4和R，s各自独立地为H、 C^烷基或 酰基；在EP0778263 Al中所^^开的化合物，例如式III化合物或其药学上可接受的盐或7jC合物其中W为H; d-6烷基、(:2_6烯基或(:2-6炔基；未取代的或被OH取 代的苯基；R"40(CH2)n;或Cw烷基，其被选自下列基团的l-3个取代基 所取代囟素、(:3-8环烷基、苯基和OH取代的苯基；X为H,或者未取代的或取代的含有p个碳原子的直链烷基，或者未取代的或取代的含有(P-1)个碳原子的直链烷氧基，所述烷基或烷氡基例如被选自下面基团的1-3个取代基所取代d—6烷基、OH、 d—6烷氧基、酰 氧基、M、 C"烷基氨基、酰基絲、氧代、卤代Cw烷基、卤素、未 取代的苯基以及取代的苯基，所述取代的苯基被选自下列基团的1-3个取 代基所取代Cw烷基、OH、 Cw烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、Cw烷 基絲、酰基絲、卤代Cw烷基和卤素；Y为H、 d一6烷基、OH、 d_6 烷氧基、酰基、酰氧基、M、 d.6烷基M、酰基M、囟代C^烷基 或卣素；Z2为单键或含有q个碳原子的直链亚烷基，p和q各自独立地为1-20的整数，前提是6^p+q;￡23， m，为1、 2或3， n为2或3，R，V R"2、 本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于稀释的浓缩物，该浓缩物包含Ｓ１Ｐ受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐和丙二醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V格奥古西斯，WQ童，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]