粘膜用药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种在药物治疗中用于粘膜的药物组合物，该组合物含有非水溶性和／或低水溶性物质、药物和含水介质，并且渗透压小于２９０ｍＯｓｍ。该组合物优于常规的粘膜涂敷用药物组合物，这归因于其有效且高水平的经粘膜渗入血液的渗透性。本发明专利技术还提供一种含有止血剂和药物的粘膜用药物组合物。此组合物优于常规的粘膜涂敷用药物组合物，这归因于其在粘膜上的渗透性和滞留性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种在药物治疗中施用于粘膜的药物组合物，该组合物含有非水溶性和/或低水溶性物质、药物和含水介质并且渗透压小于290mOsm(毫渗透压摩尔)。本专利技术具体涉及一种含有非水溶性和/或低水溶性物质、药物和含水介质并且渗透压小于290mOsm的施用于粘膜上的药物组合物，该组合物优于常规粘膜用药物组合物，这归因于其具有有效且高水平的自粘膜至血液的渗透性。本专利技术还涉及一种含有止血剂和药物的粘膜用药物组合物。本专利技术具体涉及一种施用于粘膜上的药物组合物，其中所述药物与止血剂相混合，并且因其在粘膜上具有高度的渗透性和滞留作用而优于常规粘膜用药物组合物。
技术介绍
作为药物治疗的一种方法，粘膜给药被认为是一种有效的医疗方式，其原因在于(1)它可以直接给药至局部性疾病的感染区内，例如鼻粘膜、口腔粘膜以及阴道粘膜，(2)在鼻粘膜用喷鼻剂和直肠粘膜用栓剂的情况中，其对全身性疾病具有即时效应，以及(3)与注射相比其更易于施用，可以作为以肠粘膜为靶向的口服药物等。譬如，业已上市销售的粘膜用药物组合物有(1)治疗变应性鼻炎的喷鼻剂，和(2)缓解疼痛的栓剂。作为适用于局部粘膜性疾病的药物制剂，例如，Saunders等人(WO92-14473)提供了一种含有替泼尼坦作为主药的混悬剂，该混悬剂适用于治疗变应性鼻炎。另外，Helaner(WO 97-01337)提供了一种含有抗组胺药、甾类化合物以及水的药物制剂作为变应性鼻炎治疗药。作为适用于局部粘膜性疾病的药物制剂，Kim等人(WO 98-00178)还提供了一种具有触变性的混悬剂作为鼻粘膜用的药物组合物。Suzuki等人(日本特许公报(KoKoku)，60(1985)-34925)也提供了一种用于鼻腔给药的缓释药物制剂，该制剂可有效提供足够浓度的药物以产生治疗作用。作为用于全身性疾病的药物制剂，迄今已公开了若干种提高粘膜对药物的吸收作用的方法。例如，Nagata等人(日本特许公开(Kokai)63(1988)-303931)提供了一种将生长激素释放因子以渗透压率(osmotic pressure ratio)等于1(渗透压290mOsm)或小于1的液体形式施用于鼻腔的方法，该方法能够快速且高效地将生长激素释放因子经鼻粘膜吸收到血液循环内。此外，Ohwaki等人(日本特许公开(Kokai)60(1985)-123426)提供了一种将渗透压率为1-5(渗透压为290-1450mOsm)且pH为2-5的胰泌素溶液施用于鼻腔的方法，该方法能够使该胰泌素迅速地经鼻粘膜吸收到血液循环内。另外，Awatsu等人(《药物研究》(Pharm.Res.)第10卷，第9期，1372-1377，1993)提供了一种将药物溶液施用到鼻粘膜上的方法，该药物溶液内加有聚氧乙烯9-十二烷基醚作为吸收增强剂，该方法有效地使粒细胞集落刺激因子经鼻粘膜吸收到血液循环中。然而，当将上述药物制剂用于粘膜时，有可能出现液滴，或者该药物制剂在粘膜纤毛清除功能等的作用下，在没有被充分吸收或渗透到粘膜组织内之前被迅速排到粘膜组织外。因此，人们试图使足够量的药物在全身性给药时不受影响地转运到血液循环内。此外，虽然已发现了利用吸收增强剂的方法，但吸收增强剂存在刺激鼻粘膜的问题。另一方面，当试图通过令药物滞留在粘膜组织内来局部给药时，组织中却无法留存足够量的药物。此外，即使可以解决滞留性问题，但粘膜组织的渗透作用仍不足够。所以，人们十分期望开发出一种粘膜用的药物制剂，该制剂可在粘膜给药后令足够量的药物经粘膜转运到血液循环中。另外，人们也希望开发出一种粘膜用的药物制剂，当施用于粘膜时，该药物制剂能够将足够量的药物转运并保留在粘膜组织中。专利技术公开因此，本专利技术的第一个目的是提供一种用于粘膜的药物组合物，当施用于粘膜时，该组合物具有有效且高水平的经粘膜至血液的渗透性。本专利技术的第二个目的是提供一种用于粘膜的药物组合物，当施用于粘膜时该组合物具有对粘膜的高效渗透性和粘膜滞留性。在经过了为达到第一个目的进行的大量研究后，本专利技术人发现可以提供一种粘膜用的药物制剂，由于该制剂具有有效且高水平的经粘膜至血液的渗透性而优于常规液体组合物，通过配制含有非水溶性和/或低水溶性物质且渗透压低于290mOsm的药物可以制得这种药物制剂，由此实现本专利技术。在Ohwaki的专利和Awazu等人的文献(《药物研究》第10卷，第9期，1372-1377，1993)中公开并报导了通过调控药物制剂的渗透压来增强粘膜对药物的吸收作用。然而，这些现象仅仅是从不含有非水溶性和/或低水溶性物质的水溶液制剂观察到的，所以，这在本质上区别于含有非水溶性和/或低水溶性物质作为基本组分的本专利技术药物制剂。此外，Osada在其专利中业已提出，当制剂的渗透压率(osmotic pressure ratio)等于1(渗透压290mOsm)或小于1时，大鼠鼻粘膜对生长激素释放因子的吸收作用较高；在Ohwaki的专利中指出，胰泌素的渗透压率为1(渗透压290mOsm)或更高时吸收更高，Awazu在其专利中公开，当制剂具有285mOsm而不是174mOsm的渗透压时，粒细胞集落刺激因子的吸收作用较高。因而根据这些观测结果，无法显而易见地预见到本专利技术能够增强药物吸收但无需考虑所用药物是何种类型。在上述含水溶液制剂的情况中，与等渗药物制剂相比，渗透压调节最多只能使吸收作用提高到约3倍的程度，因此，本专利技术吸收作用提高10-20倍是十分出乎意料。Saunders(WO 92-14473)和Helzner(WO 97-01337)在其专利申请中描述了上述含有非水溶性和/或低水溶性物质的药物组合物。然而，Saunders的专利申请(WO 92-11473)中没有在其权利要求书中记载药物制剂的一般渗透压，而说明书中仅仅描述了优选等渗；Helzner的专利申请没有描述药物制剂的一般渗透压，在其说明书中只描述到优选在制剂中加入等渗剂。因此，根据这些专利，无法预见到吸收作用可在低渗透压下急剧提高的内容。所以，令人惊奇的是，当非水溶性或低水溶性物质同时存在时，粘膜对药物的吸收性大大增强。也就是说，虽然迄今已有关于在某些水溶液中观察到低渗透压的作用的报导，但我们发现，通过加入非水溶性物质或低水溶性物质也可以产生这种作用，并且这种作用不随所用药物的种类而改变。因此，第一方面，本专利技术提供一种用于粘膜的含水药物组合物，该组合物含有一种或多种非水溶性物质和/或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且具有小于290mOsm的渗透压。该组合物是一种粘膜用的药物组合物，其在施用于粘膜时优于常规药物制剂，这显然归因于其具有经粘膜至血液的高效渗透性。在完成了为达到上述第二目的进行的大量研究后，本专利技术人发现，通过在含有药物的药物制剂中加入止血剂，可以制得一种具有高效渗透性和粘膜滞留性的粘膜用药物组合物，由此实现本专利技术。所以，第二方面，本专利技术提供一种粘膜用的药物组合物，该组合物含有一种或多种止血剂以及一种或多种药物，并且具体提供了含有一种或多种止血剂、一种或多种非水溶性物质和/或低水溶性物质以及一种或多种药物并且渗透压小于290mOsm的粘膜用药物组合物。由于其有效且高水平的粘膜渗透性和粘膜滞留性，该组合物优于常规的粘膜用药物组合物。附图简介本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粘膜用含水药物组合物，其中含有一种或多种非水溶性和／或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且具有小于２９０ｍＯｓｍ的渗透压。

【技术特征摘要】
JP 1998-4-21 110887/98;JP 1998-4-21 110888/981.一种粘膜用含水药物组合物，其中含有一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且具有小于290mOsm的渗透压。2.一种粘膜用的药物组合物，其中含有一种或多种止血剂以及一种或多种药物。3.一种粘膜用含水药物组合物，其中含有一种或多种止血剂、一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以及一种或多种药物，并且该组合物的渗透压小于290mOsm。4.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于150mOsm。5.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于60mOsm。6.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于30mOsm。7.权利要求1或3所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压等于或小于10mOsm。8.权利要求1或3-7任一项所述的粘膜用药物组合物，该组合物还含有渗透压调控剂。9.权利要求8所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是盐。10.权利要求9所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是氯化钠。11.权利要求8所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是水溶性糖。12.权利要求11所述的粘膜用药物组合物，其中所述渗透压调控剂是葡萄糖。13.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述非水溶性和/或低水溶性物质是纤维素。14.权利要求13所述的粘膜用药物组合物，其中所述纤维素是结晶纤维素。15.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述的一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质在含水介质中以固体颗粒存在。16.权利要求1或3-12任一项所述的粘膜用药物组合物，其中所述的一种或多种非水溶性和/或低水溶性物质以...

【专利技术属性】
技术研发人员：西部义久，木下涉，川边洋之，
申请(专利权)人：帝人株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]