提高了生物利用率的活性物质氯甲双磷酸的片剂制造技术

本发明专利技术涉及活性物质氯甲双磷酸或其生理上可耐受的盐的生物利用率得到提高的片剂。该片剂以微晶纤维素作为药用辅料。本发明专利技术也涉及生产该片剂的方法和含该片剂的药物包装。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及提高了生物利用率的活性物质二氯亚甲基二磷酸(氯甲双磷酸)或其生理上可耐受的盐的片剂;涉及含该片剂药用组合物的包装;涉及二氯亚甲基二膦酸在制备提高了生物利用率的片剂方面的用途，以及该片剂的生产方法。人们知道，活性物质二氯亚甲基二膦酸，(也称作氯甲双磷酸)以药用组合物的形式用来治疗因实体瘤骨转移所致骨质溶解症，及治疗高钙血症(参见例如DE-1813659)。同时，已经证明二膦酸盐，如氯甲双磷酸或其生理上可耐受的盐也能成功地用于治疗骨质疏松症和骨质疏松痛。就治疗骨质溶解症而言，该化合物必须按相对高的剂量长期服用，才能显示出其作用。奥斯泰克(Ostac )胶囊剂含该活性物质的钠盐(氯甲双磷酸二钠盐的四水合物;MW＝360g/mol)，每个胶囊含500毫克量。对于活性物质氯甲双磷酸(MW＝244.9g/mol)，这相当于约340毫克量。就治疗而言，每日必需服用四粒胶囊，严重病人每日需服用高达八粒胶囊。这相当每日剂量为1360-2720毫克的氯甲双磷酸。因为该活性物质的这种必需的高剂量，所以，首先开发了该活性物质的含量尽可能高的剂型，以便使独立的剂型尽可能的小。在EP0275468上公开了这种含活性物质量为80-95%的制剂。奥斯泰克制剂含活性物质氯甲双磷酸二钠盐四水合物约500毫克(相当于91%)，而该胶囊内填料的总重为约550毫克。对于某些病人，因健康原因，较长期每日几次吞咽含550-570毫克填料的胶囊是困难的。另一方面，为了由病人更好地控制服药方式，也需要减少每日四到八粒胶囊的用量，因为经验已证明如，每日服药一或二次比每日服药多次更容易被接受。已经考虑到病人每日必须服总剂量约1400毫克、重病人服约2700毫克的氯甲双磷酸盐，所以，需要两种且每种每粒总重量至少为1100毫克的较大胶囊。但是，由于其体积的缘故，这种胶囊是不利的。所以，本专利技术的目的就是提供增强活性物质氯甲双磷酸的生物利用率的剂型。借助这种剂型能降低供患者服用的总剂量，因而，每日服药的次数也可减少，或者在服药次数相同时，能利用更小的剂型，如，用片剂。我们惊人地发现，作为剂型，加有微晶纤维素的片剂在给人服用时与胶囊相比可以使该活性物质具有较高的生物利用率。因此，本专利技术提供以微晶纤维素作为药用辅料且提高了活性物质氯甲双磷酸及其生理上可耐受盐的生物利用率的片剂。因此，可以将每天服用的氯甲双磷酸的日剂量降到一个较低值。具体来讲，我们已发现，本专利技术片剂能使每日服用氯甲双磷酸的总剂量减少至60%。这意味着，例如每日总剂量约820毫克的氯甲双磷酸替代通常量1360毫克的氯甲双磷酸可产生类似的治疗作用。以一般情况下患者必须服四粒奥斯泰克胶囊剂且每粒胶囊含约340毫克的氯甲双磷酸(相当于日总剂量为1360毫克氯甲双磷酸)为条件，本专利技术片剂可将日总剂量降至约800-1100毫克。另一方面，这意味着若每日服用四片;则使每片中活性物质氯甲双磷酸含量减至约200-270毫克，且每片总重量降至约350-500毫克。这对于那些对吞咽较大片剂有困难的患者尤为重要。由于降低了活性物质的含量，因此，可以降低片剂本身的总重量，从而获得较小的片剂。为了达到减少服用次数的目的，可以生产替代原先常服的四粒奥斯泰克胶囊的片剂。借助于本专利技术的制剂所达到的极好的生物利用率，可以根据日需服药次数改变每片中活性物质含量，因而可以在所需的一定范围内改变片子的规格。例如，以最初日总剂量为1360毫克的氯甲双磷酸，即迄今服用四粒奥斯泰克胶囊的量，并根据在人体实验中本专利技术片剂中的活性物质的较高的生物利用率，可以将氯甲双磷酸的总剂量减至约65%(相当于884毫克的氯甲双磷酸)。因而，该日剂量可为服二、三、或四片本专利技术片剂，其相应每片所含活性物质的量分别为442毫克、295毫克或221毫克的氯甲双磷酸。所以，该片剂规格可按特定需求选用。当担心患者不易接受每日需几次服药时，较大的片子就显出优点，而以每日服一或二次为佳。而对于吞咽较大片子有困难的患者，较小片子就显示出优越性，所以，他们优选每日服几次的较小片剂。若日总剂量大于或小于本例所述的1360毫克剂量氯甲双磷酸，则根据对服药次数和片子的规格来决定每片中该活性物质的含量。以下实施例解释了一些本专利技术优选的实施方案a)一粒常规奥斯泰克胶囊(340mg氯甲双磷酸)可用含约220毫克活性物质的一片本专利技术片剂来代替。当该活性物质是以钠盐的四水合物形式被使用时，这意味着该剂型中的活性物质的含量从500毫克减到约325毫克。b)两粒常规奥斯泰克胶囊(总剂量为680mg的氯甲双磷酸)可用含约440毫克活性物质的一片本专利技术片剂来代替，这意味着相对于以上a)项所述，活性物质氯甲双磷酸二钠盐四水合物的含量从1000毫克减到650毫克，即相对于无水形式，从800毫克减到520毫克。c)三粒常规奥斯泰克胶囊(总剂量为1020mg的氯甲双磷酸)可用含约660毫克活性物质的一片本专利技术片剂来代替，或用两片各含活性物质330毫克的片剂代替。d)四粒常规奥斯泰克胶囊(总剂量为1360mg的氯甲双磷酸)可用含约880毫克活性物质的一片本专利技术片剂来代替，或用两片各含约440毫克活性物质的片剂代替，或用三片各含约300毫克活性物质氯甲双磷酸的片剂代替。按以上计算本专利技术片剂中的活性物质含量，以人体生物等效性研究为基础，得出结论服用一片含520毫克活性物质的片剂(指无水形式的氯甲双磷酸钠盐)与服用两粒各含400毫克活性物质的常规奥斯泰克胶囊生物等价。测定几个患者在16小时的时间里血中氯甲双磷酸的血药浓度得出基本上可比的值。本专利技术片剂尤其可用于治疗骨质疏松症。因为此种病例常需长期治疗，所以，降低氯甲双磷酸的日剂量有利，并进而使可能的副作用减至最低的程度是极为重要的。本专利技术片剂含活性物质二氯亚甲基二膦酸的量在50-900毫克之间，以200-700毫克为佳。优先选用氯甲双磷酸生理上可耐受的盐，尤其是碱金属盐，以二钠盐为最佳，它既可以四水合物形式、也可以无水形式被使用。当然，其它生理上可耐受的盐也可以使用，例如锂盐、钾盐、铵盐或钙盐和它们的水合物。活性物质(指氯甲双磷酸)的百分含量为片芯总重量的10-65%，以50-60%为佳，约55%最好。若以氯甲双磷酸钠盐四水合物作为参考值，活性物质的含量以占片子总重量的74-88%为佳，以占约80%为最好。按照本专利技术，加入占片芯总重量的1-20%的微晶纤维素，并且以5-15%或8-12%为佳。当微晶纤维素的含量为约10重量%时最好。最好使用Avicel 微晶纤维素。也可以使用一些等效的试剂代替微晶纤维素，例如其它的变性纤维素衍生物或聚乙二醇(PEG)4000-6000。此外，该片剂可含一种或一种以上药用常规辅料或载体物质，例如填料、润滑剂、崩解剂、粘合剂或模具脱离剂。其例子包括淀粉(土豆、小麦或玉米淀粉)、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、碳酸钙、磷酸钙、纤维素、滑石粉或其它用于该目的的本领域公知的产品。根据所选择的片剂中活性物质的含量，药用辅料和载体物质的比例可在很宽的范围内变动，具体可以为0.1-20重量%。填料比例约为片子总重量的3-10%，以5-7%为佳。例如，作为填料最常使用的是玉米淀粉、滑石粉和/或乳糖。滑石粉的比例以约3.5-5重量%为本文档来自技高网...

【技术保护点】
活性物质氯甲双磷酸或其生理上可耐受的盐的生物利用率提高的片剂，它含有微晶纤维素作为药用辅料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W普赖斯，B米塞尔，G努格包尔，RD加贝尔，
申请(专利权)人：罗赫诊断器材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]