微分散给药系统技术方案

本文公开了与提高治疗剂生物利用度的微分散体制剂相关的方法和组合物。本发明专利技术的组合物在与水性流体（包括生理液）接触后即形成微分散体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
微分散给药系统的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及用于提高治疗剂的溶解度和生物利用度的微分散体系。与亲水性化合物不同，将亲脂性治疗剂用传统方式给药曾经存在并仍然存在问题。如果溶解度低，则可能吸收不完全和/或不稳定，所述吸收不稳定是同一患者或患者间的吸收不稳定。大的亲脂性微粒的不溶解性往往会降低输送速率，因为很少有治疗剂能溶解在胃肠液中并在被排泄之前穿过上皮屏障。此外，不稳定的治疗剂被胃液降解可能会使治疗剂的生物利用度降低至治疗无效的程度(L.F.Prescott，Novel Drug Delivery and its Therapeutic Application，纽约John Wiley & Sons，1989，p3-4)。尽管有一些与亲脂性治疗剂给药关联的困难，但开发这些治疗剂的给药方法的潜在利益是巨大的。大量工作显示，治疗剂的膜渗透性和效力常常随着亲脂性的增加而增加(Banker和Rhodes，Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.，New York，1979，p31-49；Hughes和Mitra，1993，J.Ocul.Pharmac.9299；Yokogawa等，1990，Pharm.Res.7691；Hageluken等，1994，Biochem.Pharmac.471789)。因此，开发新的亲脂性化合物的给药系统可潜在性地增加治疗剂治疗各种适应症的效力。专利技术概要根据本专利技术，业已发现，用微分散体系可提高治疗剂(尤其是溶解性差的治疗剂)的生物利用度。此外还发现，治疗剂的更长时间的缓释可通过微分散体系而达到。微分散体系的特征在于，当本专利技术的药学组合物与含水环境(尤其是生理液)接触时，即形成不连续相的液滴。“液滴”一词在此是指不连续相的任何聚集体，例如包括液滴、胶束或囊泡，包括与微粒物质相关的上述聚集体的任何一种，例如治疗剂微粒。微分散体的形成可改善治疗剂从含水环境中的吸收，从而提高治疗剂的生物利用度。本专利技术的方法和组合物特别适用于口服给予这些治疗剂以及在胃肠道中这些治疗剂的吸收。然而，本专利技术的方法和组合物也可适用于治疗剂在其他含水环境中的给药。本专利技术的药学组合物包含至少一种治疗剂、微分散体制剂，视需要，还可包含其他赋形剂。微分散体制剂包含经聚乙二醇处理的甘油酯(polyglycolyzedglycerides)成分、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分、乙醇(视需要，还可包括其他赋形剂)的固体、半固体或液体混合物。微分散体组合物的经聚乙二醇处理的甘油酯成分可包括所有等级的经聚乙二醇处理的饱和的和不饱和的甘油酯，包括但不限于辛基己酰基聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macroglycerides)(其商品名为Labrasol、Labrafac、HydroWL1219)、Gelucire44/13和Gelucire50/13(Gattefosse公司产品)。较佳的经聚乙二醇处理的甘油酯是亲水亲油平衡(HLB)＞10的那些。微分散体包括固体、半固体或液体形式。一般而言，组合物中较大百分比的辛基己酰基聚乙二醇甘油酯的存在使组合物得以配制成半固体和/或液体形式。将各等级的经聚乙二醇处理的甘油酯(视需要，还包括d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)合并，产生固体、半固体或液体形式。市售的辛基己酰基聚乙二醇甘油酯组合物具有甘油一、二和三酯及PEG的一和二脂肪酸酯的确定组合。辛基己酰基聚乙二醇甘油酯组合物可包含以下脂肪酸链长度C8、C10、C12、C14、C16和C18，其任何一种可占组合物脂肪酸成分的1-99％。一般地，C8-C10脂肪酸链在组合物中占优势的话，则产生的配方是液体至半固体的。而如果C12-C14脂肪酸链在组合物中占优势，则产生的配方是液体、半固体或固体的。如果＞C14脂肪酸链长度在组合物中占优势，则产生的配方是半固体或固体的。因此，该体系可采用上述的任一种组合以得到所需的固体、半固体或液体形式。微分散体组合物的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分可包括所有等级的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，最好是HLB＞10的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。较佳的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物包括PluronicNF表面活性剂，例如PluronicL44、PluronicF68、PluronicF108和PluronicF127(均为BASF公司产品)。本专利技术的微分散体制剂的成分(经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物/乙醇)可实际上以任何重量比混合，包括十分不同的重量比，例如是以下重量比(0.050/99.9/0.05)至(99.9/0.05/0.05)至(0.05/0.05/99.9)。经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物/乙醇的较佳重量比是8/0.5/1.5、7/2/1、6/3/1、6/1/3、5/4/1、5/1/4、4/3/3、4/4/2、3/6/1和2/6/2。重量比的构成最好使所产生的混合物的熔点在约20-70℃的范围内，较佳的是在约50-70℃的范围内。当用作本专利技术的药学组合物的一部分时，微分散体制剂有助于在药学组合物与含水环境(包括生理液)接触后即形成液滴微分散体。液滴直径可从约0.05μ至1500μ不等。较佳的是，液滴的平均直径小于约500μ，更好的是，其平均直径小于约50μ。直径较小可提高治疗剂的生物利用度。本专利技术的药学组合物的特征在于，占总含量1％以上的治疗剂存在于体系中的溶液中，或者是在固相、半固相中，或者是在液相中。该组合物的特征还在于，部分治疗剂可作为固体分散体存在。作为固体分散体存在的任何部分的治疗剂的粒径分布最好是，约90％的微粒的直径小于10μ(D90＜10μ)。被溶解的治疗剂/被分散的治疗剂之比为1/99至100/0。较好的是，约30-100％的治疗剂存在于溶液中，更好的是，约60-100％的治疗剂存在于溶液中。选择经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物之比，促进治疗剂在经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物体系中溶解。被溶解的治疗剂/被分散的治疗剂之比可容易地用本领域公知的溶液热量测定技术加以确定。治疗剂的结晶度可容易地用X射线衍射法进行测定。微分散体液滴的直径可通过用本领域周知的技术测定液滴体积、液滴直径或液滴数目加以表征。这些技术例如包括激光散射粒径分析法、库尔特计数技术和冷冻蚀刻技术。微分散体制剂的芯成分混合物(经聚乙二醇处理的甘油酯/聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物/乙醇)在药学组合物中的量可约为0.10-99.9％，较好的约为5-90％，更好的约为30-80％。药学组合物的余量为治疗剂和赋形剂。经聚乙二醇处理的甘油酯成分通常占药学组合物的约1-90％，最好约占40-80％。聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分通常占药学组合物的约1-50％，最好约占3-35％。乙醇成分通常占药学组合物的约1-30％，最好约占5-15％。可在本专利技术中使用的治疗剂包括任何治疗活性化合物。具体地说，固有水溶解度在约20.0g/L以下的治疗剂(尤其是那些固有溶解度在约10.0g/L以下的治疗剂)和/或先前被证明其生物利用度较差的治疗剂可考虑作为本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作药学组合物一部分的微分散体制剂，它包含：（ａ）经聚乙二醇处理的甘油酯成分；（ｂ）聚氧丙烯－聚氧乙烯嵌段共聚物成分；（ｃ）乙醇。

【技术特征摘要】
US 1998-7-14 60/092,7671.用作药学组合物一部分的微分散体制剂，它包含(a)经聚乙二醇处理的甘油酯成分；(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分；(c)乙醇。2.药学组合物，它包含权利要求1所述的微分散体制剂和至少一种治疗剂。3.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述至少一种治疗剂的水溶解度小于20.0g/L。4.如权利要求1所述的制剂，其中，经聚乙二醇处理的甘油酯成分和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分中的一种的亲水亲油平衡大于10。5.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述药学组合物在与含水环境接触后即形成微分散体，微分散体的液滴平均直径小于500μ。6.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述至少一种治疗剂的30-100％被溶解。7.如权利要求1所述的微分散体制剂，其中，所述经聚乙二醇处理的甘油酯成分、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分和乙醇的混合物占微分散体制剂的5-75％。8.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述经聚乙二醇处理的甘油酯成分、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物成分和乙醇的混合物占药学组合物的5-75％。9.如权利要求2所述的药学组合物，其中，所述治疗剂占药学组合物的5-75％。10.如权利要求1所述的微分散体制剂，它还包含至少一种水溶性生育酚衍生物。11.如权利要求10所述的微分散体制剂，其中，所述至少一种水溶性生育酚衍生物是d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。12.如权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：SN塔勒阿瓦杰哈拉，
申请(专利权)人：EM工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]