丹参酮固体分散物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种丹参酮固体分散物及其制备方法。本发明专利技术以聚乙烯吡咯烷酮和低粘度的乙基纤维素为联合载体，以乙醇为溶剂，采用喷雾干燥法制备丹参酮固体分散物。使丹参酮以无定型态（包括单个分子和分子簇团等状态）高度分散于联合载体中。并通过调整载体ＥＣ和ＰＶＰ的比例以调节丹参酮的释放速率，达到既速效又缓释的效果；通过调整喷雾干燥的条件以获得流动性好的球形粉末粒子。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术属于缓释制剂及其制备
，涉及中草药有效成分缓释制剂，尤其涉及丹参酮缓释制剂及其制备方法。丹参酮为中草药丹参中的脂溶性有效成分，主要在以下三个方面有较好的疗效在心血管方面，丹参总脂溶性成分具有抗心肌缺血缺氧和具有心肌钙通阻滞剂的作用；在抗菌消炎方面，丹参酮对革兰阳性菌，特别是对金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用；在抗肿瘤方面，丹参酮对多种肿瘤细胞具有细胞毒杀伤作用，是一种高效低毒的肿瘤细胞分化诱导剂。然而，丹参酮为难溶性药物。将丹参脂溶性有效成分给大鼠灌胃的实验表明，该药在体内吸收效果差。将丹参酮I、丹参酮IIA分别给动物连续给药一个月，结果仍未见疗效。而将丹参酮IIA磺化，使其成为水溶性产物—丹参酮IIA磺酸钠后，经动物耐缺氧试验，结果显示有效，并通过108例冠心病疗效观察发现丹参酮IIA磺酸钠对冠心病心绞痛和胸闷的症状有一定疗效，并能改善缺血性心电图，且毒性小，成为一种新型的治疗冠心病的药物。丹参酮IIA磺酸钠是丹参酮IIA在醋酐存在下，用浓硫酸磺化、盐析，用甲醇结晶而得。浓硫酸和甲醇对人体均有害，其中甲醇为有毒药品。此外，丹参酮为热不稳定的化合物，在除去甲醇的过程中，若温度过高或加热时间过长，则不可避免地导致丹参酮的降解。因此，将丹参酮制备成固体分散物以使其同时具有速效和缓释作用以提高其生物利用度，是人们所十分期盼的。固体分散技术是由Sekiguchi等首先提出的，主要是用来提高难溶性药物的生物利用度。其制备方法主要有熔融法、溶剂法和溶剂-熔融法等。近年来，该项技术已开始应用于缓释制剂的研究。水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制备缓释固体分散物，特别是难溶性药物用固体分散技术开发缓释产品，尤为一种值得研究的新途径。目前，对于将丹参酮制备成固体分散物尚未有这一方面的专利和文献报道。此外，以水溶性材料PVC与水不溶性材料EC为联合载体以制备难溶性药物的固体分散物亦极少有文献报道。本专利技术的目的在于提供一种同时具有速效和缓释作用的丹参酮固体分散物及其制备方法，以满足人们的需要。专利技术的构思是这样的以聚乙烯吡咯烷酮和低粘度的乙基纤维素为联合载体，以乙醇为溶剂，采用喷雾干燥法制备丹参酮固体分散物。使丹参酮以无定型态(包括单个分子和分子簇团等状态)高度分散于联合载体中。乙基纤维素作为不溶性网状骨架材料，起阻止高能态的丹参酮快速释放的作用；聚乙烯吡咯烷酮作为水溶性材料，起提高丹参酮和EC对水的润湿性以及产生孔道的作用。通过调整载体EC和PVP的比例以调节丹参酮的释放速率，达到既速效又缓释的效果；通过调整喷雾干燥的条件以获得流动性好的球形粉末粒子。实现本专利技术目的的技术方案如下本专利技术所说的丹参酮固体分散物为一组合物，其组分和含量为丹参酮粉末5～30％水溶性材料60～90％水不溶性材料 2～20％以上均为质量百分比。所说的丹参酮粉末为丹参提取物，该提取物的提取方法为一现有技术，在文献“中国医学科学院药物研究所，河北省兴隆制药厂，中草药通讯.1977，1212”和“雷其云，朱新民，朱素琴，等.陕西新医药.1984，13(3)61”中已有公开的报道；所说的水溶性材料为聚乙烯吡咯烷酮(进口分装，K30)；所说的水不溶性材料为低粘度的乙基纤维素(7-11cp)。由于乙基纤维素作为不溶性网状骨架材料，能起阻止高能态的丹参酮快速释放的作用，聚乙烯吡咯烷酮作为水溶性材料，能起对丹参酮和乙基纤维素对水的润湿性以及产生孔道的作用，因此通过调整载体乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的比例以调节丹参酮的释放速率，即可达到既速效又缓释的效果。因此，上述组合物的比例最好为丹参酮粉末5～25％水溶性材料65～88％水不溶性材料 2～15％以上均为质量百分比。优选的比例为丹参酮粉末5～20％水溶性材料70～85％不溶性材料2～10％以上均为质量百分比。上述丹参酮固体分散物亦是这样制备的将丹参酮粉末、聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素分别以质量百分比5～30％、60～90％、2～20％共同溶于无水乙醇中，无水乙醇用量以使丹参酮达到或接近饱和为好，然后将此混合溶液在超声波清洗机内超声混合3～15分钟，再将该混合液在喷雾干燥器中喷雾干燥。喷雾干燥条件为进风温度为30-60℃；进料速度为15-100毫升/分钟，雾化器转速为40-50Hz，旋风分离器压差为50毫米水柱，干燥粉末即为丹参酮固体分散物。对所获得的丹参酮固体分散物进行体外溶出度试验，丹参酮固体分散物的稳定性加速实验，理化分析，其结果表明，所说的丹参酮固体分散物提高了难溶性药物丹参酮的体外溶出度，使其不仅在较短的时间内达到快速释放，而且能在较长的时间内持续释放。同时，工艺过程不改变丹参酮的化学结构，使用的辅料无毒、无污染，操作简便，制剂稳定，能实现工业化生产。试验方法(1)样品中丹参酮含量的测定实验得丹参酮标准曲线回归方程为C＝11.8509A-0.1121(r＝0.9998)。式中，C为丹参酮浓度(单位为μg/mL)，A为丹参酮的吸光度。精确称取样品适量，置于100mL容量瓶中，用无水乙醇使其全部溶解并稀释至刻度，然后在760CRT双光束紫外分光光度计中测定268nm处的吸光度，再由标准曲线计算样品中丹参酮的含量。(2)体外溶出度测定方法采用中国药典1995年版中的浆法测定法。溶出介质分别为pH＝1.2的无酶人工胃液、pH＝5.8的蒸馏水和pH＝6.8磷酸盐缓冲液，体积均为900mL。精确称取样品适量(相当于纯丹参酮150mg)，撒入搅拌(转速为100r/min)着的已预热并保持在37±0.5℃的上述溶出介质中。当样品刚接触溶液时开始计时，分别于5min，10min，15min，20min，30min，40min，50min，1h，1.5h，2h，3h，4h，5h，6h，7h，8h，9h，12h定位吸取溶液3mL，用0.8μm微孔滤膜过滤，同时立即向溶出介质中补加同温介质3mL，滤液用无水乙醇稀释后。用760CRT型双光束紫外可见分光光度计于268nm处测定稀释液的吸光度，根据测得值由标准曲线计算丹参酮的溶出度。试验重复三次。(经紫外光谱扫描，本工作采用的载体材料以及溶出介质在268nm波长附近均无吸收峰，它们对样品中丹参酮检测的干扰可忽略)。(3)理化分析分别采用X-射线衍射、扫描电镜和红外光谱对固体分散物进行理化分析。其中，X-射线衍射的工作条件为Cukα靶，电压40kV，电流60mA，扫描速度4°/min，步长0.02°/RP。扫描电镜工作条件为高压15kV，样品干撒于样品盖上，喷金；红外光谱工作条件为波数范围400-4000cm-1，精度4波数，扫描次数32，KBr压片。(4)丹参酮固体分散物的稳定性加速实验将制备的丹参酮固体分散物置于温度为40℃、相对湿度为75％的恒温箱中保存3个月，然后测定其溶出度。(5)试验所用仪器超声波清洗机(上海必能信超声波仪器厂)；喷雾干燥机(上海大川原干燥设备有限公司)；RC-1A型溶出试验仪(上海黄海药检仪器厂)；760CRT双光束紫外可见分光光度计(上海第三分析仪器厂)；Rlga Ku3030E3型X-射线衍射仪(日本理学)；S-250扫描电子显微镜(Cambridge)，FI-IR520红外光谱仪(Nicolot)。(6)对比机械混合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丹参酮固体分散物，其特征在于组分和含量为：丹参酮粉末 ５～３０％水溶性材料 ６０～９０％水不溶性材料 ２～２０％以上均为质量百分比；所说的丹参酮粉末为丹参提取物；所说的水溶性材料为聚乙烯吡咯烷酮；所说的水不溶 性材料为低粘度的乙基纤维素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种丹参酮固体分散物，其特征在于组分和含量为丹参酮粉末5～30％水溶性材料60～90％水不溶性材料 2～20％以上均为质量百分比；所说的丹参酮粉末为丹参提取物；所说的水溶性材料为聚乙烯吡咯烷酮；所说的水不溶性材料为低粘度的乙基纤维素；2.如权利要求1所述的丹参酮固体分散物，其特征在于组分和含量为丹参酮粉末5～25％水溶性材料65～88％水不溶性材料 2～15％以上均为质量百分比。3.如权利要求2所述的丹参酮固体分散物，其特征在于组分和含量为丹参酮粉末5～20％水溶性材料70～85...

【专利技术属性】
技术研发人员：储茂泉，古宏晨，刘国杰，
申请(专利权)人：上海维来现代科技发展有限公司，华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]