生产含核黄素的颗粒的方法技术

生产核黄素含量为９０－９９．５％重量比、并且粒径为５０－４５０μｍ的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的方法，包括在制粒期间加入０．５－１０％重量的至少一种选自下述物质的辅料：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％数都是基于干燥产品的重量而计的。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生产含核黄素的颗粒的方法。在食品和药物工业中，核黄素(维生素B2)作为添加剂具有很多用途，它既可能是作为必要成分使用，也可能是仅用来给食品和药物着色。在一些情况下，通过合成或生物技术方法来生产核黄素会产生部分是由长的黄色针状物组成的非常细小的颗粒粉末。呈这种形式的核黄素的处理性能和流动性都很差。尤其是，这种细小颗粒粉末会产生大量粉尘，堆积密度非常小(通常低于0.2g/ml)，易于带静电荷，流动性不好，并因此非常难以进一步处理。这种细小颗粒粉末的其它系列缺点是，其实际上不适于生产核黄素含量超过25％重量比的片剂(参见Bühler的“维生素制剂手册”，Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft，Stuttgart，第98-99页)。为了解决这些问题，在过去，已经开发出了借助或不借助于辅助剂来将核黄素制成颗粒、以获得具有可接受流动性和压缩性的产品的方法。因此，EP-A-0219276中描述了含有90-99％重量的核黄素和粘合剂的核黄素颗粒。EP-A-0457075中描述了制备可自由流动的、不合粉尘和粘合剂的核黄素喷雾颗粒的方法。虽然这些颗粒在临床上非常适于进一步处理，无论是用来直接压片、生产其它含核黄素的药物制剂，还是用来生产含维生素B2的人和动物食品，都是如此，但是核黄素的释放速率经常仍然不令人满意，尤其是对于用这些颗粒生产的片剂更是如此。本专利技术的目的是开发出可用于在工业化生产中制备具有下述特性的核黄素颗粒的方法一方面，所得核黄素颗粒适于进一步处理，例如适于直接压片，另一方面，又能保证在用其生产的片剂中，核黄素具有好的释放速率。我们已经发现，通过生产核黄素含量为90-99.5％重量比、并且粒径为50-450μm的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的方法，可实现本专利技术的目的，包括在制粒期间加入0.5-10％重量的至少一种选自下述物质的辅料碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％数都是基于干燥产品的重量而计的。适用于本专利技术目的的制粒方法基本上是本领域技术人员已知的所有制粒方法，可特别提及的是湿制粒法。包括在EP-A-0457075、EP-A-0497177和EP-A-0219276中具体描述的制粒方法，这些方法都是基于喷雾干燥和流化床喷雾干燥。如下所述实施本专利技术方法是有利的，即将核黄素与至少一种选自下述物质的辅料的水或含水悬浮液、优选纯的水悬浮液进行喷雾干燥或流化床喷雾干燥、尤其是附聚喷雾干燥碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮。核黄素的含水悬浮液是指，例如，核黄素在沸点不太高的溶剂中的悬浮液，条件是该溶剂还含有水。水在这种悬浮液中的含量至少是10％重量比。特别适合的是可与溶混的溶剂，例如C1-C4-醇。本专利技术所用辅料属于下述种类的物质碱金属卤化物和碱土金属卤化物，例如NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2、NaF、KF、NaI、KI；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐以及碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐，例如Na2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KHC03；碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐，例如Na3PO4、Ca3(PO4)2、CaHPO4；交联纤维素和纤维素衍生物，例如交联羧甲基纤维素钠(FMC Corp.，USA出产)；交联聚乙烯基吡咯烷酮，例如KollidonCL、KollidonCL-M和CrospovidonM(BASF Aktiengesellschaft)。用于依据本专利技术制备的颗粒的优选辅料选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮。通过喷雾干燥来制粒的方法一般包括，依据干燥速率，在喷雾干燥器中将核黄素与至少一种选自下述物质的辅料的混合物的水或含水悬浮液喷雾碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素以及交联聚乙烯基吡咯烷酮。为了进行上述喷雾操作，首先将至少一种上述辅料以固体或水悬浮液形式加到核黄素悬浮液中，并在合适的搅拌或分散器中混合。通过合适的泵，将含有5-40％重量、优选15-30％重量的核黄素、和0.05-4.5％重量、优选0.15-3.5％重量的至少一种上述辅料的悬浮液运送到喷物塔的喷雾器中。喷雾塔中的喷雾可以用压力喷嘴、双组喷嘴或离心喷雾器进行。对于粘性介质，用压力喷嘴进行喷雾是优选的。进入干燥器以干燥喷雾的核黄素小滴的热气(空气或惰性气体)的入口温度是120℃-250℃、优选150℃-200℃。产物和气体可以并流、逆流、或在混合流体中通过干燥器，但是优选并流塔。干燥的颗粒可在干燥器底部排出，或者通过气流运送并沉着在旋流器或过滤器中。特别优选使用如Chem.Ing.Tech.59(1987)No.2，第112-117页所描述的、具有集成式流化床的喷雾干燥器。该方法还称为附聚喷雾干燥。采用这种干燥变型，能生产出尤其是处理性能改善了的产品。使用这种干燥器，流化床沿着凸缘与干燥器接合，颗粒中的精细颗粒返回喷雾塔，该尘粒在喷雾塔中起附聚的作用。这些干燥器通常称为FSD(流体喷雾干燥器)、SBD(喷雾床干燥器)或MSD(多级干燥器)。非常有利地连续进行的聚结喷雾干燥一般步骤是这样的a)依据干燥速率，将5-40％重量、优选15-30％重量的核黄素与0.05-4.5％重量、优选0.15-3.5％重量的至少一种选自下述物质的辅料的混合物的水悬浮液连续喷雾到干燥器中碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；b)将干燥粉末形成的颗粒在与干燥器相连的流化床中收集并保持在20-120℃、优选40-80℃；c)经过适当停留时间后，将含有90-99.5％重量的核黄素和0.5-10％重量的至少一种在a)中所提及的辅料的颗粒连续地从流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的产品而计的；d)通过适当装置将移出的颗粒适当地分级分离成颗粒部分；和e)把通过碾磨较大颗粒而生成的细小微粒和/或细小颗粒返回到喷雾干燥器中以作为附聚核。细小颗粒还可以用出口空气来运送并沉着在旋流器或粉尘过滤器中，以返回干燥器作为聚结核。通过流化床喷雾干燥既可以分批也可以连续生产核黄素颗粒。优选类似于附聚喷雾干燥的连续操作。连续流化床喷雾干燥的一般步骤a)将核黄素以干燥的核黄素粉末或喷雾颗粒或微颗粒的形式单独或者与选自下述物质的辅料一起加到保持在20-120℃、优选40-80℃的流化床中，以开始本操作碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；b)依据干燥速率，将5-40％重量、优选15-30％重量本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产核黄素含量为９０－９９．５％重量比、并且粒径为５０－４５０μｍ的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的方法，包括在制粒期间加入０．５－１０％重量的至少一种选自下述物质的辅料：碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％数都是基于干燥产品的重量而计的。

【技术特征摘要】
US 1999-3-24 09/2751071.生产核黄素含量为90-99.5％重量比、并且粒径为50-450μm的核黄素颗粒或核黄素微颗粒的方法，包括在制粒期间加入0.5-10％重量的至少一种选自下述物质的辅料碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％数都是基于干燥产品的重量而计的。2.权利要求1的方法，其中使用0.5-10％重量的至少一种选自下述物质的辅料氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮。3.权利要求1或2的方法，其中将含有5-40％重量的核黄素和0.05-4.5％重量的至少一种如权利要求1或2所述辅料的水悬浮液喷雾干燥或流化床喷雾干燥。4.权利要求3的方法，其中所述喷雾干燥或流化床喷雾干燥包含连续步骤。5.权利要求4的方法，其中所述喷雾干燥包含如下所述连续附聚喷雾干燥a)依据干燥速率，将核黄素与至少一种选自下述物质的辅料的混合物的水悬浮液连续喷雾到干燥器中碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐、交联纤维素和纤维素衍生物、以及交联聚乙烯基吡咯烷酮；b)将干燥粉末形成的颗粒在与干燥器相连的流化床中收集并保持在20-120℃；c)经过适当停留时间后，将含有90-99.5％重量的核黄素和0.5-10％重量的至少一种在a)中所提及的辅料的颗粒连续地从流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的产品而计的；d)通过适当装置将移出的颗粒适当地分级分离成颗粒部分；和e)把通过碾磨较大颗粒而生成的细小微粒和/或细小颗粒返回到喷雾干燥器中以作为附聚核。6.权利要求4的方法，其中连续流化床喷雾干燥是通过下述步骤进行的a)将核黄素以干燥的核黄素粉末或喷雾颗粒或微颗粒的形式单独或者与选自下述物质的辅料一起加到保持在20-120℃的流化床中，以开始本操作碱金属卤化物和碱土金属卤化物、碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：HP哈兹，L施维克特，DN施米德特，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]