药物组合物制造技术

提供一种含有难溶于水的药物、表面活性剂和固体基质，具有优良的溶出性和口服吸收性的药物组合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有难溶于水的药物、表面活性剂及固体基质的药物组合物，特别是涉及具有优良的溶出性及口服吸收性的药物组合物。另外，本专利技术的药物组合物可以用于医疗领域。
技术介绍
当提供难溶于水的药物制剂、特别是口服制剂的时候，将羟丙基甲基纤维素类聚合物和药物固溶化，调制成固体分散体，例如，对于众所周知具有优良免疫抑制作用的、难溶于水的下述FK506(或FR-900506)同样也提供了这类固体分散体(特开昭62-277321号)。 俗名他利莫司化学名17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮但是，这些固体分散体的口服吸收性稍稍有些不规则的倾向。本专利技术的专利技术者们经过悉心的研究，结果专利技术了即使在水中难溶的药物(难溶于水的药物)也具有优良的溶出性和高吸收率和/或不规则程度小的吸收性等优点的药物组合物。专利技术公开本专利技术是以含有难溶于水的药物、表面活性剂及固体基质的药物组合物及其制造方法为要点。以下进行详细说明。可以适用于本专利技术药物组合物的“难溶于水的药物”，只要是对水难溶的药物即可，例如以上述FK506为代表化合物的下述三环类化合物(I)或其可药用盐。 (式中R1及R2、R3及R4、R5及R6相邻的各对是各自独立的，a)代表2个相邻的氢原子、或b)与结合的碳原子间也可以再形成一个键另外，R2也可以是烷基、R7代表氢原子、羟基、被保护的羟基、或烷氧基，或者也可以与R1一起代表氧代基，R8及R9分别独立，代表氢原子或羟基，R10代表氢原子、烷基、被1个以上羟基取代的烷基、烯基、被1个以上羟基取代的烯基、或被氧代基置换的烷基，X代表氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或式-CH2O-所代表的基团，Y代表氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或式N-NR11R12或N-OR13代表的基团，R11及R12分别独立，代表氢原子、烷基、芳香基或甲苯磺酰基， R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23分别独立，代表氢原子或烷基，R20及R21分别独立的代表氧代基、或者也可以是各个独立的(R20a、氢原子)及(R21a、氢原子)、R20a及R21a是独立的代表羟基、烷氧基、或式OCH2OCH2CH2OCH3代表的基团、或者R21a代表被保护的羟基、而且R20a及R21a也可以一起代表环氧化物环中的氧原子，n表示1或2。除上述含意之外，进一步的Y、R10及R23和与它们结合的碳原子也可以连在一起表示饱和或不饱和的5元或6元环构成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基团，其杂环基团也可以被选自烷基、羟基、被1个以上羟基取代的烷基、烷氧基、苯基及式-CH2Se(C6H5)所表示的基团中的1个以上的基团取代。化合物(I)或可药用盐作为具有免疫抑制作用的物质是众所周知的(参照特开昭61-148181号公报、欧洲专利公开第0323042号)，特别是FK506应用于心脏、肝脏、肾脏、骨髓、皮肤、角膜、肺脏、胰脏、小肠、肌肉、神经、四肢等脏器移植的排斥反应及各种自身免疫疾病的治疗·预防等。上述化合物(I)或其可药用盐可以采用与上述2个专利公报中所公开的相同的方法制得。特别是，通过培养链霉菌属·tsukubaensis(streptomyces tsukubaensis)No.9993(微工研条寄第927号，FERM-BP 927)或吸水链霉菌yakushimaensis亚种(streptomyces hygroscopicus subsp·yakushimaensis)No.7238(微工研条寄第928号，FERM-BP 928)制得的三环化合物编号为FR-900506，FR-900520，FR-900523，FR-900525(特开昭61-148181号)。首先，详细说明通式(I)中使用的各定义及其具体例子，以及其优选实施方式。所谓“低级”如果没有特别说明是指含有1-6个碳原子的基团。作为“烷基”的优选例可以是直链或支链脂肪族碳水化合物残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等低级烷基。作为“烯基”的优选例子可以是含有1个双键的直链或支链脂肪族碳水化合物残基，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低级烯基。作为“芳香基”的优选例子可以举出苯基、甲苯基、二甲苯基异丙苯基、三甲苯基、萘基等。作为“被保护的羟基”中适合的保护基，例如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、丙基硫代甲基、异丙基硫代甲基、丁基硫代甲基、异丁基硫代甲基、己基硫代甲基等低级烷基硫代甲基类1-(低级烷基硫代)(低级)烷基，进一步的优选C1-C4烷基硫代甲基，最优选甲基硫代甲基；例如三甲硅烷基、三乙硅烷基、三丁基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、三叔丁基硅烷等三(低级)烷基硅烷基，例如甲基-二苯基硅烷基、乙基-二苯基硅烷基、丙基-二苯基硅烷基、叔丁基-二苯基硅烷基等低级烷基-二芳香基硅烷基等类三取代硅烷基，进一步的说优选三(C1-C4)烷基硅烷基及C1-C4烷基二苯基硅烷基，最优选叔丁基二甲硅烷基及叔丁基-二苯基硅烷基；羧酸、磺酸及氨基甲酸衍生得到的脂肪族酰基、芳香族酰基及被芳香族基团取代的脂肪族酰基等酰基。脂肪族酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧乙酰基、羧丙酰基、羧丁酰基、羧己酰基等可以有1个以上类似羧基的适当取代基的低级烷酰基，还例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、氧基乙酰基、氧基丙酰基、氧基丁酰基、氧基戊酰基、氧基己酰基等可以有1个以上低级烷基类适当取代基的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基，樟脑磺酰基，具有1个以上羧基或被保护的羧基等适当取代基的低级烷基氨基甲酰基等，例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等羧(低级)烷基氨基甲酰基，或三甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基、三甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三乙硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等三(低级)烷基硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基等被保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基等。作为芳香族酰基的例子可以举出苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等具有1个以上硝基等适当取代基的芳香烃酰基，苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等具有1个以上卤素等适当取代基的芳烃磺酰基等。作为被芳香族基团取代的脂肪族酰基可以举出的例子有苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等有1个以上低级烷氧基和三卤代(低级)烷基等适当取代基的芳基(低级)烷酰基。上述酰基中，更优选的酰基可以举出的例子有可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，含有难溶于水的药物、表面活性剂和固体基质。

【技术特征摘要】
JP 1996-12-6 326618/961.药物组合物，含有难溶于水的药物、表面活性剂和固体基质。2.如权利要求1所述的药物组合物，固体基质为固体聚合物。3.如权利要求2所述的药物组合物，该药物组合物为固体分散体。4.如权利要求1所述的药物组合物，难溶于水的药物为具有下述通式的三环化合物(I)或其可药用盐，(式中R1及R2、R3及R4、R5及R6相邻的各对是各自独立的，a)代表2个相邻的氢原子、或b)与结合的碳原子之间也可以再形成一个键另外，R2也可以是烷基、R7代表氢原子、羟基、被保护的羟基、或烷氧基，或者也可以与R1一起代表氧代基，R8及R9分别独立，代表氢原子或羟基，R10代表氢原子、烷基、被1个以上羟基取代的烷基、烯基、被1个以上羟基取代的烯基、或被氧代基取代的烷基，X代表氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或式-CH2O-所代表的基团，Y代表氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或式N-NR11R12或N-OR13代表的基团，R11及R12分别独立，代表氢原子、烷基、芳香基或甲苯磺酰基，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23分别独立，代表氢原子或烷基，R20及R21分别独立的代表氧代基、或者也可以是各个独立的(R20a、氢原子)及(R21a、氢原子)、R20a及R21a是独立的代表羟基、烷氧基、或式OCH2OCH2CH2OCH3代表的基团、或者R21a代表被保护的羟基、而且R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦武久，德永雄二，下条文男，木村在久，广濑威夫，上田聪，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]