玻连蛋白受体拮抗剂药物制造技术

本发明专利技术描述了用于诊断和治疗癌症的式（Ｑ）↓［ｄ］－Ｌ↓［ｎ］－Ｃ↓［ｈ］的新化合物，在患者体内使肿瘤成像的方法以及治疗患者癌症的方法。本发明专利技术还提供用于监测治疗性血管生成治疗和新血管生成脉管系统的破坏的新药物。本发明专利技术还提供了用于动脉粥样硬化、再狭窄、心脏局部缺血和心肌再灌注损伤造影的化合物。本发明专利技术还提供了用于治疗类风湿性关节炎的新化合物。所述药物含有与在血管生成过程中上调的受体相结合的靶向部分、选择性的连接基团和治疗有效的放射性同位素或者诊断有效的可成像部分。所述可成像部分是γ射线或发射正电子的放射性同位素、核磁共振造影剂、Ｘ射线造影剂或超声造影剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了用于诊断和治疗癌症的新的药物、给患者进行肿瘤造影的方法以及治疗患者的癌症的方法。这些药物包含与在肿瘤脉管系统中表达的玻连蛋白受体结合的靶向部分、选择性存在的连接基团以及治疗有效的放射性同位素或诊断有效的可造影部分。治疗有效的放射性同位素发射足以产生细胞毒性的γ射线或α粒子。可造影部分是γ射线或正子发射性放射性同位素、磁共振显影造影剂、X射线造影剂或超声造影剂。
技术介绍
癌症是美国及世界关注的主要大众健康问题。据估计，1998年美国会诊断出一百万以上的侵入性癌症的新病例。此疾病最普遍的形式为肺、乳腺、前列腺、结肠和直肠的实体瘤。一般来说，通过结合体外实验和造影方法来诊断癌症。造影方法包括X射线计算体层照相术、磁共振造影、超声造影和放射性核素闪烁照相术。通常给患者使用造影剂以提高通过X射线CT、MRI和超声获得的影像，而给肿瘤局部使用放射性药物需要放射性核素照相术。癌症的治疗一般包括使用外光束放射治疗和化疗，根据此疾病的类型和程度，它们可以单独或联合进行。已提供了一些化疗制剂，但是它们一般对肿瘤和正常组织缺乏特异性，导致相当的副作用。这些治疗对死亡率的影响是有限的，其证据是一些癌症的死亡率仍很高。仍需要更有效和特异性的治疗。尽管为癌症的诊断提供了多种造影方法，仍需要有所改进的方法。具体地讲，需要能够更好地区分癌症及其它病症或良性生理异常的方法。达到这种改进的手段是给患者使用金属药物，该药物通过结合只在肿瘤中表达的或在肿瘤中比在其它组织中表达程度显著大的受体，特异性地定位在肿瘤中。对于某些放射性药物可以通过其可造影的发射，或对于磁共振造影剂通过其对附近区域中水松弛率的作用，在外部检测金属药物的定位。当金属药物包含发射颗粒的放射性同位素时，此肿瘤特异性金属药物方法还可以用于治疗癌症。在肿瘤部位的同位素的放射活性的衰变导致足够的离子化辐射，其对肿瘤细胞造成毒性。此方法对肿瘤的特异性使接触细胞毒试剂的正常组织的量最小化，并因此可以提供副作用更少、更有效的治疗。为了在癌症造影和治疗中达到这些所需的改进，以前的努力集中于使用放射性核素标记的结合肿瘤细胞表面受体的单克隆抗体、抗体片段及其它蛋白质或多肽。这些放射性药物的特异性常非常高，但是它们仍存在一些缺点。首先，由于其分子量大，其重血流中清除得非常慢，导致影像中长时间的血液背景。也是由于其分子量，其在肿瘤部位不能从脉管中容易地渗出。这导致非常有限量的放射性药物接近这些受体，并因此导致造影中信号强度非常低，为治疗提供细胞毒作用不足。已对癌症造影和治疗进行了另一种方式的研究，其中包括使用结合肿瘤细胞表面受体的小分子，如肽。在很多国家中，In-111标记的促生长素抑制素受体结合肽，In-111-DTPA-D-Phe1-八肽(octeotide)已用于临床，用来给表达了促生长素抑制素受体的肿瘤造影(Baker等，Life Sci.，1991，49，1583-91和Krenning等，Eur.J.Nucl.Med.，1993，20，716-31)。已研究了高剂量的此放射性药物对这些类型的癌症的潜在的治疗作用(Krenning等，Digestion，1996，57，57-61)。一些研究组研究了使用Tc-99m标记的In-111-DTPA-D-Phe1-八肽的类似物进行造影以及用Re-186标记的类似物进行治疗(Flanagan等，U.S.5556939，Lyle等，U.S.5382654和Albert等，U.S.5650134)。血管生成是由原来存在的毛细管或以前的毛细小静脉形成新血管的过程；其是多种生理过程的重要组成部分，包括排卵、胚胎发育、伤口修复和心肌中侧枝血管生成。其还是一些病症如肿瘤生长和转移、糖尿病性视网膜病和斑点变性疾病。该过程开始于对多种细胞因子和生长因子应答从而激活已存在的血管内皮细胞。肿瘤释放因子或血管生成因子通过与这些因子的特异性细胞表面受体作用刺激血管内皮细胞。被激活的内皮细胞分泌降解这些血管基膜的酶。然后内皮细胞增殖并侵入肿瘤组织。这些内皮细胞分化形成腔，使已存在血管产生新血管的侧枝。这些新的血管再为肿瘤提供营养，让其进一步生长并产生转移的途径。在正常条件下，内皮细胞增殖是非常缓慢的过程，但是在胚胎形成、排卵和伤口愈合期间，其在短时间内增加。细胞中这种临时的增加被一些生长刺激因子和生长抑制因子联合控制而逆转。在病理新血管形成中，此正常的平衡被破坏，导致内皮细胞增殖的连续增加。已鉴定的一些原血管生成因子包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管生成素、TGF-α、TGF-β和血管内皮生长因子(VEGF)。而α-干扰素、β-干扰素和血小板反应蛋白是新血管形成抑制剂的实例。内皮细胞在细胞外基质中的增殖和迁移是通过与多种细胞粘附分子作用来介导的(Folkman，J.，Nature Medicine，1995，1，27-31)。整联蛋白是杂二聚细胞表面受体的一个变体系统，通过它们内皮细胞与细胞外基质、彼此或与其它细胞连接。整联蛋白αvβ3是带有暴露的三肽Arg-Gly-Asp部分的多种细胞外基质蛋白的受体，并介导细胞粘附其配体玻连蛋白、纤连蛋白和纤维蛋白原等。整联蛋白αvβ3在正常血管上的表达最低，但是在多种人肿瘤的血管细胞上其表达显著上调。αvβ3受体的作用是介导内皮细胞和细胞外基质的相互作用，并加速细胞向血管生成信号肿瘤细胞方向的迁移。依赖于整联蛋白αvβ3的中介，bFGF或α-TNF诱导新血管形成，而VEGF诱导的新血管形成依赖于αvβ3(Cheresh等，Science，1955，270，1500-2)。诱导整联蛋白α1β1和α2β1在内皮细胞表面上的表达是VEGF促进新血管形成的另一个重要机理(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。血管生成因子与内皮细胞表面受体如受体酪氨酸激酶DGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Flt-1、Tek、tie、neuropilin-1、endoglin、内皮唾液酸蛋白和Ax1。受体Flk-1/KDR、neuropilin-1和Flt-1识别VEGF，而这些作用在VEGF诱发的血管生成中起了关键的作用。受体酪氨酸激酶的Tie亚族也主要在血管形成期间表达。由于血管生成对肿瘤生长和转移的重要性，开放了一些化疗方法来干扰或阻止此过程。这些方法之一包括使用抗血管生成蛋白如血管生成抑制素(angiostatin)和内抑制素(endostatin)。血管生成抑制素是纤溶酶原的38 kDa片段，在动物模型中已表明它是内皮细胞增殖的强抑制剂(O′Reilly等，Cell，1994，79，315-328)。内抑制素是胶原XVIIId 20 KD的C末端片段，也已表明它是一种强抑制剂(O′Reilly等，Cell，1997，88，277-285)。在动物模型中已表明用内抑制素进行系统治疗带来了强的抗肿瘤活性。但是，生物来源的这两种化疗制剂的人临床实验受到了缺乏应用性的阻碍。抗血管生成治疗的其它方法是使用与血管生成的脉管系统中表达的内皮细胞表面受体相互作用的靶向部分，该部分连接化疗试剂。Burrows和Thorpe(Proc.Nat.Acad.S本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其中包含：靶向部分和螯合剂，其中结合螯合剂的靶向部分是喹诺酮非肽类，且其结合血管生成期间上调的受体，而该化合物在靶向部分和螯合剂之间具有０－１个连接基团。

【技术特征摘要】
US 1998-12-18 60/1127321.化合物，其中包含靶向部分和螯合剂，其中结合螯合剂的靶向部分是喹诺酮非肽类，且其结合血管生成期间上调的受体，而该化合物在靶向部分和螯合剂之间具有0-1个连接基团。2.权利要求1所述的化合物，其中受体是整联蛋白αvβ3或αvβ5，而该化合物是如下通式的化合物(Q)d-Ln-Ch或(Q)d-Ln-(Ch)d′其中Q是式(II)的化合物 包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药用盐或前药，其中R1e选自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be独立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke、Le和Me独立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e独立地选自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R7e取代的芳基，或者，当R2e和R3e是相邻原子上的取代基时，它们可以与它们连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳香或非芳香环系，所述碳环或杂环被0-2个选自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae选自H、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue选自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-(CH2)neN(R12)-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)-(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-、-C(＝O)N(R10e)-和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亚烷基)-，其中该亚烷基被R8e和R9e取代R8e和R9e独立地选自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R6e取代的C2-C10链炔基、被0-1个R6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R6e取代的苯基、被0-3个R6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代，被0-2个R7e取代的C1-C10烷氧基，羟基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，条件是任何上述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以是未被取代或独立地被1-2个R7e取代；R6e选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基团取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基团取代、及含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代；R10e选自H，CF3，C3-C6链烯基，C3-C11环烷基，芳基，(C3-C11环烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R6e取代的C1-C10烷基；R11e选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金刚烷基甲基和被0-2个R4e取代的C1-C10烷基；R4e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，或者，当R10e和R11e都是同一氮原子上的取代基时(如在-NR10eR11e中)，它们可以与它们连接的氮原子一起形成选自如下的杂环3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、磺基吗啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述杂环被0-3个选自如下的基团取代C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7环烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基和芳基磺酰基；R12e选自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、杂芳基(C1-C6烷基)羰基、杂芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和硝基的取代基取代；R16e选自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)R18be、-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、-C(＝O)NHSO2NHR18be、-SO2R18ae、-SO2N(R18be)2和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自选择性地通过一个键取代在Ln上的C1-C8烷基、选择性地通过一个键取代在Ln上的C3-C11环烷基、选择性地通过一个键取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、选择性地通过一个键取代在Ln上的杂芳基(C1-C6烷基)-、选择性地通过一个键取代在Ln上的(C1-C6烷基)杂芳基、选择性地通过一个键取代在Ln上的联芳基(C1-C6烷基)、选择性地通过一个键取代在Ln上的杂芳基、被3-4个R19e取代并选择性地通过一个键取代在Ln上的苯基、被0-4个R19e取代并选择性地通过一个键取代在Ln上的萘基以及与Ln连接的一个化学键，其中所述芳基或杂芳基选择性地被0-4个R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e选自H、卤素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、杂芳基和杂芳基-SO2-，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自氢原子、卤素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；R20e选自羟基、C1-C10烷基氧基、C3-C11环烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；R22e选自-C(＝O)-R18be、C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye选自-COR20e、-SO3H、-PO3H、-CONHNHSO2CF3、-CONHSO2R18ae、-NHCONHSO2R18ae、-CONHSO2NHR18be、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R18ae、-NHSO2R18ae、-OPO3H2、-OSO3H、-PO3H2、-SO2NHCOR18ae、-SO2NHCO2R18ae、 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；条件如下ne和me的选择应使连接R1e和Ye的原子数在8-14的范围内；d选自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是下式的连接基团((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W独立地选自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；aa在每次出现时彼此独立地是氨基酸；Z选自被0-3个R10取代的芳基、被0-3个R10取代的C3-10环烷基和被0-3个R10取代的含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；R6、R6a、R7、R7a和R8独立地选自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3个R10取代的C1-C5烷基、被0-3个R10取代的芳基、被0-3个R10取代的苄基和被0-3个R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和与Ch连接的键；R10独立地选自与Ch连接的键、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3个R11取代的芳基、被0-1个R12取代的C1-C5烷基、被0-1个R12取代的C1-C5烷氧基和被0-3个R11取代的含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；R11在每次出现时彼此独立地选自H、被0-1个R12取代的芳基、被0-1个R12取代的含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系、被0-1个R12取代的C3-10环烷基、被0-1个R12取代的聚亚烷基二醇、被0-1个R12取代的碳水化合物、被0-1个R12取代的环糊精、被0-1个R12取代的氨基酸、被0-1个R12取代的多羧基烷基、被0-1个R12取代的多氮杂烷基、被0-1个R12取代的含有2-10个氨基酸的肽、3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基、双(瞵酰基甲基)甘氨酸以及与Ch连接的键；R12是与Ch连接的键；k选自0、1和2；h选自0、1和2；h′选自0、1和；g选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x选自0、1、2、3、4和5；x′选自0、1、2、3、4和5；Ch是具有选自如下的结构式的金属结合单元 和 A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出现时独立地选自NR13、NR13R14、S、SH、S(Pg)、O、OH、PR13、PR13R14、P(O)R15R16和与Ln连接的键；E是键、CH或间隔基，所述间隔基在每次出现时独立地选自被0-3个R17取代的C1-C10烷基、被0-3个R17取代的芳基、被0-3个R17取代的C3-10环烷基、被0-3个R17取代的杂环-C1-10烷基，其中的杂环基团是含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系、被0-3个R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3个R17取代的含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；R13和R14彼此独立地选自与Ln连接的键、氢、被0-3个R17取代的C1-C10烷基、被0-3个R17取代的芳基、被0-3个R17取代的C1-10环烷基、被0-3个R17取代的杂环-C1-10烷基，其中的杂环基团是含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系、被0-3个R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3个R17取代的含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系及电子，条件是，当R13或R14之一是电子时，则另一个也是电子；或者，R13和R14合在一起形成＝C(R20)(R21)；R15和R16彼此独立地选自与Ln连接的键、-OH、被0-3个R17取代的C1-C10烷基、被0-3个R17取代的芳基、被0-3个R17取代的C3-10环烷基、被0-3个R17取代的杂环-C1-10烷基，其中的杂环基团是含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系、被0-3个R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3个R17取代的含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；R17在每次出现时彼此独立地选自与Ln连接的键、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)N(R18)2、-CHO、-CH2OR18、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR18a、-OR18、-OC(＝O)N(R18)2、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR18a、-NR19C(＝O)N(R18)2、-NR19SO2N(R18)2、-NR19SO2R18a、-SO3H、-SO2R18a、-SR18、-S(＝O)R18a、-SO2N(R18)2、-N(R18)2、-NHC(＝S)NHR18、＝NOR18、NO2、-C(＝O)NHOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉基)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、被0-2个R18取代的芳基、含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；R18、R18a和R19在每次出现时彼此独立地选自与Ln连接的键、H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基、卤化物、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是巯基保护基；R20和R21彼此独立地选自H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3个R23取代的C2-C101-烯烃、被0-3个R23取代的C2-C101-炔烃、被0-3个R23取代的芳基、被0-3个R23取代的含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的不饱和5-10元杂环环系、被0-3个R23取代的不饱和C3-10碳环；或者，R20和R21与它们所连接的二价碳基团合在一起形成 R22和R23彼此独立地选自H、R24、被0-3个R24取代的C1-C10烷基、被0-3个R24取代的C2-C10链烯基、被0-3个R24取代的C2-C10链炔基、被0-3个R24取代的芳基、被0-3个R24取代的含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系、被0-3个R24取代的C3-10碳环；或者，R22、R23合在一起形成稠合芳香族环系或含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；a和b表示选择性双键的位置，n是0或1；R24在每次出现时彼此独立地选自＝O、F、C1、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、-N(R25)3+、-CH2OR25、-OC(＝O)R25、-OC(＝O)OR25a、-OR25、-OC(＝O)N(R25)2、-NR26C(＝O)R25、-NR26C(＝O)OR25a、-NR26C(＝O)N(R25)2、-NR26SO2N(R25)2、-NR26SO2R25a、-SO3H、-SO2R25a、-SR25、-S(＝O)R25a、-SO2N(R25)2、-N(R25)2、＝NOR25、-C(＝O)NHOR25、-OCH2CO2H和2-(1-吗啉基)乙氧基；而R25、R25a和R26在每次出现时彼此独立地选自氢和C1-C6烷基；及其可药用盐。3.权利要求2的化合物，其中Q是下式(IV)的化合物 包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药用盐或前药，其中R1e选自 和 R2e和R3e独立地选自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R7e取代的芳基，或者，当R2e和R3e是相邻原子上的取代基时，它们可以与它们连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳香或非芳香环系，所述碳环或杂环被0-2个选自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae选自H、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue选自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-和-C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e选自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-1个R6e取代的C2-C10链烯基、被0-1个R6e取代的C2-C10链炔基、被0-1个R6e取代的C3-C8环烷基、被0-1个R6e取代的C5-C6环烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10环烷基(C1-C4烷基)-、被0-3个R6e取代的苯基、被0-3个R6e取代的萘基、含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代；R9e选自被0-1个R6e取代的C1-C10烷基、被0-2个R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、-NR10eSO2R21e、羟基、OR22e、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，条件是任何上述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以是未被取代或独立地被1-2个R7e取代；R6e选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基团取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基团取代、及含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代；R10e选自H、CF3、C3-C6链烯基、C3-C11环烷基、芳基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R6e取代的C1-C10烷基；R11e选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金刚烷基甲基和被0-2个R4e取代的C1-C10烷基；R4e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，R12e选自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、杂芳基(C1-C6烷基)羰基、杂芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和硝基的取代基取代；R16e选自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-SO2R18ae和-SO2N(R18be)2；R17e选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自选择性地通过一个键取代在Ln上的C1-C8烷基、选择性地通过一个键取代在Ln上的C3-C11环烷基、选择性地通过一个键取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、选择性地通过一个键取代在Ln上的杂芳基(C1-C6烷基)-、选择性地通过一个键取代在Ln上的(C1-C6烷基)杂芳基、选择性地通过一个键取代在Ln上的联芳基(C1-C6烷基)、选择性地通过一个键取代在Ln上的杂芳基、被3-4个R19e取代并选择性地通过一个键取代在Ln上的苯基、被0-4个R19e取代并选择性地通过一个键取代在Ln上的萘基以及与Ln连接的一个化学键，其中所述芳基或杂芳基选择性地被0-4个R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e选自H、卤素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、杂芳基和杂芳基-SO2-，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自氢原子、卤素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；R20e选自羟基、C1-C10烷基氧基、C3-C11环烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e选自C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、(C3-C11环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；R22e选自-C(＝O)-R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；而pe是0-2；条件如下ne和me的选择应使连接式(IV)中R1e和-COR20e的原子数在8-14的范围内；d选自1，2，3，4和5；d′是1-50；W独立地选自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；aa在每次出现时彼此独立地是氨基酸；Z选自被0-1个R10取代的芳基、被0-1个R10取代的C3-10环烷基和被0-1个R10取代的含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；R6、R6a、R7、R7a和R8独立地选自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-1个R10取代的C1-C5烷基、被0-1个R10取代的芳基、被0-1个R10取代的苄基和被0-1个R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和与Ch连接的键；k是0或1；s选自0、1、2、3、4和5；s′选自0、1、2、3、4和5；s″选自0、1、2、3、4和5；t选自0、1、2、3、4和5；A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出现时独立地选自NR13、NR13R14、S、SH、S(Pg)、OH和与Ln连接的键；E是键、CH或间隔基，所述间隔基在每次出现时独立地选自被0-3个R17取代的C1-C10烷基、被0-3个R17取代的芳基、被0-3个R17取代的C3-10环烷基和被0-3个R17取代的含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；R13和R14彼此独立地选自与Ln连接的键、氢、被0-3个R17取代的C1-C10烷基、被0-3个R17取代的芳基、被0-3个R17取代的含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系及电子，条件是，当R13或R14之一是电子时，则另一个也是电子；或者，R13和R14合在一起形成＝C(R20)(R21)；R17在每次出现时彼此独立地选自与Ln连接的键、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2OR18、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR18a、-OR18、-OC(＝O)N(R18)2、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR18a、-NR19C(＝O)N(R18)2、-NR19SO2N(R18)2、-NR19SO2R18a、-SO3H、-SO2R18a、-S(＝O)R18a、-SO2N(R18)2、-N(R18)2、-NHC(＝S)NHR18、＝NOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H和2-(1-吗啉基)乙氧基；R18、R18a和R19在每次出现时彼此独立地选自与Ln连接的键、H和C1-C6烷基；R20和R21彼此独立地选自H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3个R23取代的C2-C51-烯烃、被0-3个R23取代的C2-C51-炔烃、被0-3个R23取代的芳基和被0-3个R23取代的含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的不饱和5-10元杂环环系；或者，R20和R21与它们所连接的二价碳基团合在一起形成 R22和R23彼此独立地选自H和R24；或者，R22、R23合在一起形成稠合芳香族环系或含有1-4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系；a和b表示选择性双键的位置，n是0或1；R24在每次出现时彼此独立地选自-CO2R25、-C(＝O)N(R25)2、-CH2OR25、-OC(＝O)R25、-OR25、-SO3H、-N(R25)2和-OCH2CO2H；而R25在每次出现时独立地选自氢和C1-C3烷基。4.权利要求3的化合物，包括其立体异构体形式，或其立体异构体形式的混合物，或其药用盐或前药，其中R1e选自 和 R2e和R3e独立地选自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4个R7e取代的芳基，或者，当R2e和R3e是相邻原子上的取代基时，它们可以与它们连接的碳原子一起形成5-7元碳环或5-7元杂环芳香或非芳香环系，所述碳环或杂环被0-2个选自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae选自H、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C3-C11环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7环烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e选自H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue选自-(CH2)ne-、-NH(CH2)ne-、-N(R10e)C(＝O)-和-NHC(＝O)(CH2)ne-；Ge是N或CR19e；R8e是H；R9e选自H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、-NR10eSO2R21e、羟基、OR22e、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C4烷基)羰基，芳基(C1-C4烷基)、杂芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，条件是任何上述烷基、环烷基、芳基或杂芳基可以是未被取代或独立地被1-2个R7e取代；R10e选自H、三氟甲基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、芳基、(C3-C6环烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2个R6e取代的C1-C4烷基；R6e选自H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3个选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基团取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3个选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基团取代、及含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7e取代；R11e选自H、羟基、C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)甲基、C1-C4烷氧基、苄氧基、芳基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金刚烷基甲基和被0-2个R4e取代的C1-C4烷基；R4e选自H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4烷基)-和杂芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或杂芳基被0-2个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，R12e选自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺酰基、苯基氧羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和硝基的取代基取代；R16e选自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-SO2R18ae和-SO2N(R18be)2；R17e选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和杂芳基(C1-C6烷基)；R18ae选自选择性地通过一个键取代在Ln上的C1-C8烷基、选择性地通过一个键取代在Ln上的C3-C11环烷基、选择性地通过一个键取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、选择性地通过一个键取代在Ln上的杂芳基(C1-C6烷基)-、选择性地通过一个键取代在Ln上的(C1-C6烷基)杂芳基、选择性地通过一个键取代在Ln上的联芳基(C1-C6烷基)、选择性地通过一个键取代在Ln上的杂芳基、被3-4个R19e取代并选择性地通过一个键取代在Ln上的苯基、被0-4个R19e取代并选择性地通过一个键取代在Ln上的萘基以及与Ln连接的一个化学键，其中所述芳基或杂芳基选择性地被0-4个R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e选自H、卤素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、杂芳基和杂芳基-SO2-，其中所述芳基和杂芳基被0-4个选自氢原子、卤素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；R20e选自羟基、C1-C6烷基氧基、C3-C6环烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10环烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e选自C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2个R7e取代的C1-C10烷基；R22e选自-C(＝O)-R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；而pe是0-2；Ch是 A1选自基团OH和与Ln连接的键；A2、A4和A6各自是N；A3、A5和A8各自是OH；A7是与Ln连接的键或与Ln连接的NH-化学键；E是被0-1个R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1选自基团OH和与Ln连接的键；A2、A3和A4各自是N；A5、A6和A8各自是OH；A7是与Ln连接的键；E是被0-1个R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化学键；A2是NHR13；R13是被R17取代的杂环，该杂环选自吡啶或嘧啶；R17选自与Ln连接的化学键、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是与Ln连接的化学键；R24选自基团-CO2R25、-OR25、-SO3H和-N(R25)2；而R25在每次出现时独立地选自基团氢和甲基。5.权利要求2的化合物，包括其对映异构和非对映异构形式、或其对映异构或非对映异构形式的混合物、或其药用盐或前药，其中Q选自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，3-(7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧羰基氨基)丙酸，3-7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基)氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氢嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基异恶唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-(7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-联苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：TD哈里斯，M拉乔达耶，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]