苯并噁嗪酮类化合物的不对称合成制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了不对称合成（Ｓ）－６－氯－４－环丙基乙炔基－４－三氟甲基－１，４－二氢－２Ｈ－３，１－苯并＊嗪－２－酮（式Ⅰ）的新方法，所述化合物可用作人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）逆转录酶抑制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了不对称合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的新方法，这一化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂。
技术介绍
逆转录是逆转录病毒复制的共有特征。病毒复制需要病毒编码的逆转录酶通过逆转录病毒RNA基因组产生具有病毒序列的DNA复制物。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因而，临床上逆转录酶是逆转录病毒感染化学治疗的相关靶向物。许多化合物都能有效地用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)，这是一种能渐进性破坏人免疫系统的逆转录病毒，其结果引发艾滋病。通过抑制HIV逆转录酶而能有效治疗的已知药物不仅包括以核苷为基础的抑制剂(如叠氮胸苷)，而且还包括以非核苷为基础的抑制剂。业已发现，苯并噁嗪酮类化合物是一类有效的以非核苷基的基础的HIV逆转录酶抑制剂。式(VI-i)(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氯甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮 不仅是非常有效的逆转录酶抑制剂，而且对HIV逆转录酶抗性亦有效。鉴于(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮作为逆转录酶抑制剂的重要性，人们需要研究一些既经济实用而又有效的合成方法以满足生产需要。Thompson等在四面体通讯(Tetrahedron Letters)，1995，36，937-940内描述了一种不对称合成对映体苯并噁嗪酮的方法。如下所示，它是通过具有高度对映选择性的乙炔化物加成，然后采用缩合剂环化，从而形成苯并噁嗪酮。 其中对-甲氧基苄基苯胺原料通过用对-甲氧基苄基氯与苯胺氮原子进行苄基化而得到。另外，由于在脱苄基步骤中硝酸铈铵氧化作用，因而上述总方法将产生大量含重金属废物的废液。欧洲专利申请582,455A1中描述了合成苯并噁嗪酮的三步法 这一通用方法是(1)采用正丁基锂与-氯苯胺的新戊酰胺进行金属取代，继之用酯进行亲核取代，结果形成酮，(2)通过对酮进行格利雅加成，合成叔甲醇，和(3)加入大大过量的缩合剂，使未保护的胺与所述甲醇发生环化，形成苯并噁嗪酮。该方法进一步需要使用具有旋光活性拆分剂如(-)樟脑酸来纯化光学异构体。Young等在PCT国际专利申请WO9520389A1中记载了用于抑制HIV逆转录酶、预防或治疗HIV所致感染以及用于治疗艾滋病的苯并噁嗪酮类化合物。WO9520389A1中亦公开了与上述EP582，455A1相应的合成方法。另外，Young等也在抗微生物剂与化学治疗(AntimicrobialAgents and Chemotherapy)1995，39，2602-2605中讨论了苯并噁嗪酮(VI)作为HIV逆转录酶抑制剂在治疗HIV方面的临床效果，体外活性以及它的药物动力学活性，并且还公开了与EP582,455A1相应的简化合成苯并噁嗪酮(VI)的方法，其中所述叔甲醇是在加缩合剂环化具有该甲醇的未保护胺之前，通过加入环丙基乙炔基-锂试剂合成得到。Thompson等在PCT国际专利申请WO9622955A1中描述了用于合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的环丙基乙炔的改进的合成方法。WO9622955A1公开了上述各文献所公开的合成方法的组合方法，但相对于本专利技术作出重大改进的总合成方法，其效率仍非常低。上述合成苯并噁嗪酮化合物的方法使用了有毒、难以处理的试剂，比较昂贵的原料，以及低效率的色谱纯化步骤或低收率的(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮总合成路线。因此，最好寻求新的大规模合成苯并噁嗪酮化合物的路线，这些路线不仅能改进上述限制条件，而且还能高收率地提供所需苯并噁嗪酮化合物。为此，本专利技术提供了新的苄基化方法，使用酸催化苄醇代替相应的苄基氯类似物，后者相对来讲更昂贵且也不稳定。由于产物无需分离，因而该方法的最佳操作方式是流水式进行。本专利技术提供了可在环丙基乙炔化锂的手性加成过程中用作溶液流试剂的这种纯产物形式(1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱的制备。本专利技术亦提供了环丙基乙炔的制备方法，它是这样纯的，以致于也可以在环丙基乙炔化物阴离子(例如环丙基乙炔化锂)的手性加成过程中用作溶液流试剂。本专利技术提供了不对称合成苯并噁嗪酮化合物的改进合成方法。本专利技术方法避免使用高毒性硝酸铈铵，从而消除了废液中的铈离子。本专利技术提供了能得到对映体纯产物有效的非色谱纯化方法。另外，本专利技术还提供了可通过重结晶纯化的稳定固体状中间体。上述所有文献都没有记载本专利技术用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮类化合物的合成方法。专利技术概述本专利技术涉及制备可用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮类化合物的新方法。本专利技术的新方法提供了采用酸催化苄基醇苄基化伯胺的新方式。本专利技术方法具有高收率、能够以千克规模进行，并且还能产生稳定的中间体。本专利技术进一步提供了非色谱分离方法，以改进总产率。本专利技术提供了制备式(VI)化合物的方法 其中X为Cl或F，且A为-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括一步或多步下列步骤(1)(加成作用)在甲磺酸、对-甲苯磺酸或其它适宜的酸催化剂存在下，使式(I)化合物 与式(VII)或式(VIII)化合物反应 其中R1为H或C1-6烷基，R2为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，和n为0，1，2或3；生成式(II)化合物 其中P为 或 (2)(手性加成作用)(a)使1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂或其它适宜的烷基锂和环丙基乙炔反应，形成1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱与环丙基乙炔化锂的混合物，(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(II)化合物反应，生成式(III)化合物 (3)(氧化环化作用)使式(III)化合物与对-氟醌或其它适宜的氧化剂反应，生成式(IV)化合物 其中P″为 或 (4)(脱苄基化作用)在硼氢化钠或其它适宜的捕获剂存在下，使式(IV)化合物与氢氧化钾、氢氧化钠或其它适宜的裂解剂反应，生成式(V)化合物 (5)(环化作用)使式(V)化合物与光气或其它适宜的环化剂反应，生成式(VI)化合物。专利技术详述在第一个实施方案中，本专利技术提供了制备式(VI)化合物的新方法 其中X为Cl或F，且A为-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括(1)在合适的酸催化剂存在下，使式(I)化合物 与式(VII)或式(VIII)化合物反应 其中R1为H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为H，R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R5a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，和n为0，1，2或3；生成式(II)化合物 其中P(氨基保护基)为 或 (2)(a)本文档来自技高网...

【技术保护点】
不对称合成式（Ⅵ）化合物的方法： ＊＊＊ （Ⅵ） 其中： Ｘ为Ｃｌ或Ｆ，且 Ａ为－ＣＦ↓［３］，－Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］或－Ｃ↓［３］Ｆ↓［７］； 所述方法包括： （１）在合适的酸催化剂存在下，使式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 与式（Ⅶ）或式（Ⅷ）化合物反应： ＊＊＊ 其中： Ｒ↑［１］为Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基羰基， Ｒ↑［２］为Ｈ， Ｒ↑［３］为Ｈ，－ＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或被０－３个Ｒ↑［１２］取代的苯基， Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［４ａ］、Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基和Ｃ↓［１－６］烷硫基， Ｒ↑［１２］为Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷硫基； Ｙ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或Ｏ，以及 ｎ为０，１，２或３； 生成式（Ⅱ）化合物： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中胺保护基Ｐ为： ＊＊＊ （２）（ａ）使式（Ⅸ）化合物： ＊＊＊ （Ⅸ） 其中Ｒ↑［１０］与Ｒ↑［１１］独立地为Ｃ↓［１－４］烷基，或者－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］为吡咯烷基，哌啶基或吗啉基； 与烷基锂和环丙基乙炔反应，形成式（Ⅸ）化合物与环丙基乙炔化锂的混合物，和 （ｂ）使步骤（２）（ａ）的混合物与式（Ⅱ）化合物反应，生成式（Ⅲ）化合物： ＊＊＊ （Ⅲ）； （３）使式（Ⅲ）化合物与合适的氧化剂反应，生成式（Ⅳ）化合物： ＊＊＊ （Ⅳ） 其中Ｐ″为： ＊＊＊ （４）在合适的捕获剂存在下，使式（Ⅳ）化合物与合适的裂解剂反应，生成式（Ⅴ）化合物： ＊＊＊ （Ⅴ）； 和 （５）使式（Ⅴ）化合物与合适的环化剂反应，形成式（Ⅵ）化合物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ME皮尔斯，A乔德赫里，小RL帕森斯，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]