通过-酰化二胺中间体制备不对称环脲的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ－ａ） 本发明专利技术涉及不对称环脲的改进的制备方法以及用于该不对称环脲制备的中间体。在该方法中，式（Ⅰ－ａ）被选择性地单酰化得到不对称的单酰化二胺，该二胺可以转化为不对称中间体。所得不对称中间体可以进一步烷基化、环化、和／或修饰，得到适宜用作治疗ＨＩＶ感染的ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的化合物。本发明专利技术实现了多种不对称环脲的规模化制备。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术描述了通过选择性酰化取代的1，4-二氨基丁烷制备不对称N，N’-二取代环脲的方法，该不对称N，N’-二取代环脲适宜用作HIV蛋白酶抑制剂。
技术介绍
US专利5,610,294公开了适宜用作HIV蛋白酶抑制剂化合物的式(X)环脲化合物。 US专利5,532,357公开了通过异脲中间体(XX)制备式(X)化合物例如化合物(X-a)的方法。 该异脲(XX)可以用于制备式(X)化合物，该式(X)化合物是不对称环脲。在环脲HIV蛋白酶抑制剂合成中关键的中间体例如(X-a)是对称二胺(I)(L.Rossano等，Tetrahedron.Lett.，1995，36，4967-4970)。 工艺的发展使得(I)可以被一酰化成不对称化合物例如(X-a)。该一酰化作用使得可以合成不同于(I)中对称胺的不对称环脲。此外，一酰基化合物(I)可以如下制备首先，使化合物(I)二酰化，然后选择性水解，得到同样的(I)的一酰化衍生物。T.Blacklock等(J.Org.Chem，1988，53，836-844)公开了L-赖氨酸与三氟乙酸乙酯在氢氧化钠水溶液中进行区域选择性三氟酰化反应，该反应通过控制pH导致选择性酰化。T.Shawe等(Synthetic Communications，1996，26，3633-3636)公开了通过与三氟乙酸乙酯反应使N-甲基乙二胺区域专一性三氟酰化；尽管该反应使用三氟乙酸乙酯作为酰化剂，但是伯胺与仲胺是不同的，可以预测不同空间参数的胺之间具有不同的反应活性。这些参考文献教导了二氨基化合物的酰化反应，其中二胺在空间和化学上是不等价的。D Xu等(Tetrahedron Letters，1995，36，7357-7360)公开了二胺的一-三氟酰化作用，其中在0℃或低于0℃的温度下、在极性溶剂例如四氢呋喃中与一当量酰化剂迅速发生酰化反应。作者描述了伯胺在1，2-二胺系统中的一酰化作用，其中一个胺作为激活其它胺的内碱。然而，对于反式1，2-二氨基环己烷，得到二胺、一酰化和二酰化物质的统计学混合物，这表明该反应不具有选择性。作者假定该结果是因为一种胺与另一种胺不是非常接近，因此不能促进酰化。此外，作者指出随着胺链长度的增加，所观察到的选择性减少。本专利技术的方法按照文献中的教导是经不起对选择性酰化的检验的。在二胺(I)的立体化学构型中，两个伯胺具有反式构型。此外，二胺具有1，4的位置关系，因此增加了两个胺之间的链长。另外，用盐酸滴定(I)表明，在加入2当量酸之后显示出一个屈曲(inflection)；因为只有一个等当点，(I)中的两个伯胺不能彼此“交流”，因此一个胺不能起到内碱的作用。最后，这两个伯胺在空间上是无法区分的。在实验上，按照文献的教导，在本专利技术的方法中，二胺(I)的酰化导致极小的选择性。在非极性溶剂例如甲苯和升高的温度下，(I)与过量三氟乙酸乙酯发生选择性三氟乙酰化；极性溶剂例如四氢呋喃的使用导致选择性下降。尽管其制备方法多种多样，仍然需要更有效和效能价格合算的、高产率制备不对称N，N’-二取代环脲HIV蛋白酶抑制剂化合物的方法。本专利技术提供了合成该类化合物的改进方法以及用于该合成的中间体的合成方法。二胺(I)是可以用作HIV蛋白酶抑制剂的不对称环脲合成的关键中间体。该方法可以高产率地区别式(I)二胺中的对称伯胺。该方法适于大规模应用，并且在体积上是非常有效的，它为高产率和低成本提供了极好的反应物(reactor)。可以使本专利技术的中间体烷基化，以得到很多的不对称产物，这些产物适于用作治疗HIV感染的HIV蛋白酶抑制剂。本专利技术的二烷基化二胺中间体提供了适用于大规模环化以得到环脲(通常为结晶)的原料(通常为结晶)。本专利技术提供了使直链二烷基化二胺环化制备环脲的改进的方法。已知方法的有害条件表现为酸重排机制、副产物产率高、以及底物分子的不对称胺。本专利技术通过使用酸-碱盐沉淀，出人意料地改进了该方法，避免了酸重排并使副产物减至最少；因此，由更适于大规模环化的方法得到了较高产率的环化脲。专利技术概述本专利技术涉及改进的制备不对称环脲的方法以及该不对称环脲制备中所用的中间体。在该方法中，式(I)二胺被选择性地一酰化得到不对称一酰化二胺，该一酰化二胺可以转化成不对称中间体，后者可以进一步被酰化，得到用作治疗HIV感染的HIV蛋白酶抑制剂的化合物。本专利技术使得规模化制备多种不对称环脲成为可能。本专利技术方法可以以千克规模实施，得到高产率和产量稳定的中间体。 专利技术详述在第一个实施方案中，本专利技术提供了式(VI)化合物的制备方法 其中R7选自被0-3个R11取代的C1-C8烷基；被0-3个R11取代的C2-C8链烯基；被0-3个R11取代的C2-C8炔基；和被0-3个R11取代的C3-C14碳环；R10是C1-C10烷基、苄基、萘甲基、3，4-亚甲基二氧基苄基、或者被苯基取代的C1-C4烷基(其中的苯基被0-3个R10a取代)；R10a是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或氰基；R11选自下列基团中的一个或多个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C6烷氧基烷基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙氧基；-C(＝O)R13、酮基、氰基、硝基、-CH2NR13R14，-NR13R14，-CO2R13，-OC(＝O)R13，-OR13，-OCH2CO2R13，-S(O)2R13，-C(＝O)NR13R14，-NR14C(＝O)R13，＝NOR14，-NR14C(＝O)OR14，-OC(＝O)NR13R14，-NR13C(＝O)NR13R14，-NR14SO2NR13R14，-NR14SO2R13，-SO2NR13R14；被-NR13R14取代的C1-C4烷基；和被0-3个R16取代的C3-C14碳环；和R13独立地选自被0-3个R15取代的C1-C6烷基；被0-3个R15取代的C2-C6链烯基；和被0-3个R16取代的苯基；R14独立地选自C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、苯基、苄基，和被0-3个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；或R13和R14还可以连结在一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-；R16选自下列基团中的一个或多个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C6烷氧基烷基、苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C2-C4链烯基、C3-C10环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、2-(1-吗啉代)乙氧基；-C(＝O)R23、氰基、硝基、-CH2NR23R24，-NR23R24，-CO2R23，-OC(＝O)R23，-OR23，-OCH2CO2R23，-S(O)2R23，-C(＝O)NR23R24，-NR24C(＝O)R23，＝NOR24，-NR24C(＝O)OR24，-OC(＝O)NR23R24，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅵ）化合物的制备方法：＊＊＊ （Ⅵ）其中Ｒ↑［７］选自：被０－３个Ｒ↑［１１］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；被０－３个Ｒ↑［１１］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基；被０－３个Ｒ↑［１１］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ ↓［８］炔基；和被０－３个Ｒ↑［１１］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１４］碳环；Ｒ↑［１０］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、苄基、萘甲基、３，４－亚甲基二氧基苄基、或者被苯基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，其中的苯基被０－３个Ｒ↑［１０ ａ］取代；Ｒ↑［１０ａ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤素或氰基；Ｒ↑［１１］选自下列基团中的一个或多个：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷氧基烷基、 苄基、苯乙基、苯氧基、苄氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基甲基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羰基氨基、２－（１－吗啉代）乙氧基；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］、酮基、氰基、硝基、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，－Ｃ Ｏ↓［２］Ｒ↑［１３］，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］，－ＯＲ↑［１３］，－ＯＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１３］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，－ＮＲ↑［１４］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］，＝ＮＯＲ↑［ １４］，－ＮＲ↑［１４］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１４］，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，－ＮＲ↑［１３］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，－ＮＲ↑［１４］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，－ＮＲ↑［１４］ＳＯ↓［２］Ｒ ↑［１３］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］；被－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；和被０－３个Ｒ↑［１６］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１４］碳环；和Ｒ↑［１３］独立地选自：被０－３个Ｒ↑［１５ ］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；被０－３个Ｒ↑［１５］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基；和被０－３个Ｒ↑［１６］取代的苯...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BRP斯通，L安扎洛尼，JM福尔图纳克，GD哈里斯，II瓦尔维斯，RE瓦尔特米雷，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]