本发明专利技术一般涉及以高的旋光纯度从酯化的取代异＊唑啉－５－基乙酸酯的立体异构混合物制备取代的异＊唑啉－５－基乙酸的新的脂肪酶催化酯基转移反应。该产品用于合成药物化合物，特别是用作治疗溶解血栓疾病的药物化合物及农用产品是有用的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般涉及以高的旋光纯度从酯化的取代异噁唑啉-5-基乙酸酯立体异构混合物制备取代的异噁唑啉-5-基乙酸的新方法。该产品用于合成药物化合物，特别是治疗溶解血栓疾病的药物化合物及农用产品。
技术介绍
酶法拆分前手性和外消旋化合物已经成为有价值并且是广泛采用的技术(C.H.Wong，G.M.Whitesides，Enzymes in Synthetic OrganicChemistry，1994，Pergamon Press，New York)。有很多方法适用于拆分外消旋或非对映体混合物，包括酯化，脱酯化，酰化，脱酰化，水解和还原反应。只要反应对某异构体有足够的选择性，需要的或不需要的异构体都可能进行化学反应。一般来说，制备手性分子可以使用恰当的酶通过转化化合物中的对映体或非对映体之一来进行。但是，简单的酶拆分方法限于提供基于外消旋原料的最大50％产率的旋光纯产品。不需要的异构体或者被弃去，或者通过外消旋化返回为类似于原料的混合物，外消旋混合物再次经受如前的酶拆分条件。假设转化和回收率是100％，原料混合物转化为所需的手性异构体需要以重复地消耗时间的方式进行，每一步转化50％的该步骤的外消旋原料，如果该方法无限制地进行下去，总产率能够渐进地达到100％。但是实际上由于繁琐的重复操作及分离过程中的损失，上述方法的可能性很小。异噁唑啉是药用和农用活性化合物的重要成分，活性异噁唑啉化合物或制备异噁唑啉化合物的方法的已公开的实例包括，但不限于US4,970,297(转谷氨酰胺酶抑制剂)、US 5,489,562(除草剂)、US4,256,898(抗肿瘤剂和抗微生物剂)、US 4,933,464、US 4,952,700、PCT国际公开WO 95/14681(抗炎剂)、PCT国际公开WO 95/14680(抗炎剂)和PCT国际公开WO 95/24398(TNF释放抑制剂)。化合物(X)是血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白受体络合物的有用的拮抗剂。 上述化合物(X)用于抑制血小板凝聚，如溶解血栓和/或治疗溶解血栓的疾病。化合物(X)的制备公开于以下参考文献USP 5,446,056，作为本文的参考、PCT国际公开WO 95/14683、PCT国际公开WO 96/38426及Tetrahedron Lett.1996,37，4455-4458(Zhang et al)。这些文献记载了化合物(R)-(IIa)作为化合物(X)总合成的中间体所起的关键作用。 化合物(R)-(IIa)的通用的合成路线由异噁唑啉异丁基氧代酯的酶法拆分组成，未水解的酯然后在第二个独立的步骤中被外消旋化和再进行水解，数次重复上述两个独立的反应最终达到化合物(R)-(IIa)的高转化率，但是需要大量的不方便的分离和独立反应(反应流程A)。反应历程A 本专利技术将上述两步转换变为一步反应，通过使用硫代酯代替氧代酯使水解和外消旋化同时发生，并且改进了反应条件，和原来的制备方法比较，使化合物(R)-(IIa)的分离在一步反应中达到相当的纯度和较高的产率。D.G.Drueckhammer等人(J.Am.Chem.SOc.1995，117，9093-9094)完成了同时水解和外消旋化，其中的手性中心是硫代酯的α-碳原子。在他们的工作中，除了硫代酯以外，存在的α-苯硫基团增加了α-质子的酸性。这使外消旋和水解有可能以相似的速度发生，使所需产品(R)-2的转化率大于99％，(反应流程B)。Drueckhammer等人知道，在他们工作中所使用的条件下，α-碳原子上仅仅有饱和烷基取代基结构的硫代酯不具有足够的酸性允许外消旋反应进行。反应历程B 本专利技术涉及β-碳原子，其质子的酸性比α-碳质子的酸性小，因此，假设被硫代酯增强的β-碳的外消旋反应通过异噁唑啉的碳氧键开环机理在碱性pH条件下进行。反应历程C 本专利技术结合了两个过程硫代酯的β-碳上手性中心的外消旋化反应和硫代酯的酶水解反应，结合为动力学拆分的这种方法构成了本专利技术的价值。本专利技术公开了异噁唑啉环β-位取代的羧酸的拆分方法。更具体地说，本专利技术公开了制备化合物(R)-(IIa)的一种极好的方法，(R)-(IIa)是制备化合物(X)的合成过程中的重要中间体。酶法拆分外消旋分子的可能性和获得大于51％转化率的旋光纯产品，而且不必进行独立的外消旋步骤是有巨大潜在价值的。该方法节约了时间和费用，因为它减少了为得到手性产品所必须进行的反应的次数。该方法通过减少多次重复反应的数量及所用试剂/溶剂，减少了反应的时间，降低了产品的费用，并且提高了产率。专利技术概述本专利技术提供取代的异噁唑啉-5-基乙酸立体异构混合物的新的拆分方法，上述混合物是作为硫代酯被保护的，并且在作为异噁唑啉环部分的羧酸的β-位具有手性中心。本专利技术公开了制备式(II)化合物的极好的方法，其特征是酶法水解式(I)化合物的立体异构混合物和化合物(I)在硫代酯的β-碳上的外消旋化反应同时发生，因此使手性异构体混合物的转化率大于80％，如化合物(I)转化为旋光纯度大于90％的产品(II)；更具体地说，本专利技术公开了制备化合物(R)-(IIa)化合物(该化合物是合成制备化合物(X)的重要中间体)的一种极好的方法，其特征是化合物(Ia)的对映体混合物的酶水解反应和化合物(Ia)的外消旋化反应同时进行，因此使化合物(Ia)的手性异构体转化率大于85％和转化为旋光纯度大于90％的产品(R)-(IIa)，专利技术详述本专利技术提供一种以高的旋光纯度从取代的异噁唑啉-5-基乙酸酯的硫代酯的立体异构混合物制备式(R)-(II)或(S)-(II)的取代的异噁唑啉-5-基乙酸的方法。上述化合物用于合成药用化合物，特别是化合物(X)及用于治疗溶解血栓疾病的化合物和农用产品。本专利技术提供制备式(R)-(II)或(S)-(II)的旋光活性化合物或其盐的方法 其中R2是-H，卤素，-CF3，-CN，-NO2，-OH，C1-C8烷氧基，C1-C10烷基羰基，-N(R12)R13，-CHO，-CO2H，-C(＝O)R5a，-CONR5R5a，-C(＝NH)NR5R5a，-SR5a，-SO2R5a，-SO2NR5R5a；被0-3个R4取代的C1-C8烷基，被0-3个R4取代的C2-C8链烯基，被0-2个R4取代的C2-C8链炔基，被0-3个R4取代的C3-C10环烷基，被0-3个R4取代的C6-C10芳基，含有1-4个N、O或S杂原子的5-10元杂环，所述的杂环可以是饱和的，部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R4取代，氨基酸，或肽；R3是-H，被0-3个R4取代的C1-C4烷基或被0-3个R4取代的苯基；R4选自-H，C1-C10烷基，-OH，C1-C10烷氧基，-NO2，C1-C10烷基羰基，-N(R12)R13，-CN，卤素，-CF3，-CHO，-CO2H，-C(＝O)R5a，-CONR5R5a，-C(＝NH)NR5R5a，-OC(＝O)R5a，-OR5a，-OC(＝O)NR5R5a，-OCH2CO2H，-CO2CH2CO2H，-NR5aC(＝O)R5a，-NR5aC(＝O)OH，-NR5aC(＝O)NR5R5a，-NR5aSO2NR5R5a，-NR5aSO2R5，-SR5a，-SO2R本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ｒ）－（Ⅱ）或（Ｓ）－（Ⅱ）的旋光活性化合物或其盐的制备方法：＊＊＊其中：Ｒ↑［２］ 是－Ｈ，卤素，－ＣＦ↓［３］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基羰基，－Ｎ（Ｒ↑［ １２］）Ｒ↑［１３］，－ＣＨＯ，－ＣＯ↓［２］Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［５ａ］，－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，－ＳＲ↑［５ａ］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５ａ］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，被 ０－３个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基被０－３个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基，被０－２个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基，被０－３个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，被０－ ３个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基，含有１－４个Ｎ，Ｏ或Ｓ杂原子的５－１０元杂环，所述的杂环可以是饱和的，部分饱和的，完全不饱和的，所述的杂环被０－２个Ｒ↑［４］取代，氨基酸，或肽；Ｒ↑［３］ 是－Ｈ，被０－３ 个Ｒ↑［４］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或被０－３个Ｒ↑［４］取代的苯基；Ｒ↑［４］ 选自－Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，－ＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷氧基，－ＮＯ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基羰基，－Ｎ（Ｒ↑［１２ ］）Ｒ↑［１３］，－ＣＮ，卤素，ＣＦ↓［３］，－ＣＨＯ，－ＣＯ↓［２］Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［５ａ］，－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［５ａ］，－ＯＲ↑［５ａ］，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，－ＯＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ，－ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ，ＮＲ↑［５ａ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［５ａ］，ＮＲ↑［５ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，ＮＲ↑［５ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，ＮＲ↑［５ａ］ＳＯ↓［２］ ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，ＮＲ↑［５ａ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，－ＳＲ↑［５ａ］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５ａ］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５ａ］，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１１］环烷基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１１］环烷基甲基，或被１－３个下述基团任意取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基：卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：LH张，L安扎隆，JA佩斯蒂，J尹，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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