环丙基乙炔的制备方法技术

本发明专利技术涉及环丙基乙炔合成的新方法，该化合物是有用的人免疫缺乏病毒（ＨＩＶ）反转录酶抑制剂（Ｓ）－６－氯－４－环丙基乙炔基－４－三氟甲基－１，４－二氢－２Ｈ－３，１－苯并＊嗪－２－酮不对称合成中的必需试剂。在此方法中，环丙烷甲醛与丙二酸缩合形成３－环丙基丙烯酸；３－环丙基丙烯酸卤化形成（Ｅ，Ｚ）－１－卤－２－环丙基乙烯；和（Ｅ，Ｚ）－１－卤－２－环丙基乙烯脱卤化氢形成环丙基乙炔。该改进方法提供了从廉价、容易获得的起始物以高转化率得到环丙基乙炔，高的总产率和可以工业规模生产。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及环丙基乙炔合成的新方法，环丙基乙炔是有用的人免疫缺乏病毒(HIV)反转录酶抑制剂(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的不对称合成的必需试剂。
技术介绍
反转录是反录病毒复制的一般特征。病毒复制需要病毒编码反转录酶通过病毒RNA染色体的反转录产生病毒序列的DNA副本。因此，反转录酶是临床上反录病毒感染的化学疗法的相关靶子，因为抑制病毒编码反转录酶可以中断病毒复制。许多化合物对于人免疫缺乏病毒(HIV)的治疗是有效的，而HIV是引起人免疫系统逐渐被破坏并导致AIDS发作的反录病毒。通过HIV反转录酶抑制有效的治疗，对于核苷基抑制剂例如叠氮胸腺嘧啶核苷和非核苷基抑制剂都是已知的。发现苯并噁嗪酮是有用的HIV反转录酶的非核苷基抑制剂。通式(VI)的(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮 不仅是潜在的反转录酶抑制剂，而且也可以有效的抗HIV反转录酶抗性。由于(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮是重要的反转录酶抑制剂，所以需要开发经济和有效的合成方法来制备此类化合物。环丙基乙炔是化合物(VI)合成的重要试剂。Thompson等在Tetrahedron Letters 1995，36，937-940中，描述苯并噁嗪酮对映体的不对称合成通过高的对映体选择性乙炔化物加成，接着与缩合剂环化形成下式的苯并噁嗪酮。作为试剂的环丙基乙炔，通过在0-80℃下，在环己烷中5-氯戊炔和正丁基锂环化，接着用氯化铵骤停反应，以65％的产率合成。此方法以低产率产生环丙基乙炔，由于它是难以操作的试剂，所以作为大规模的商业生产方法导不可行的。 Thompson等，在PCT国际专利申请号WO 9622955 A1中描述，(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮合成中有用的环丙基乙炔的改进合成法。申请WO 9622955 A1公开的方法，在公斤规模上的总合成不能连续生产，而本专利技术作了重要的改进。化学文献显示大多数环丙基乙炔的制备，包括通过以下化学流程将环丙基甲基酮转变成环丙基乙炔。此方法可以小规模(＜1公斤)的生产环丙基乙炔，但不适宜大批量生产，因此需要另外的发展的方法。 上述环丙基乙炔的合成方法使用了有毒、难以操作的试剂、相对昂贵的原料、不完全转化和低产率，这些都使全合成方法不可行和得到纯度低的环丙基乙炔。因此，需要发现一种新的大规模的环丙基乙炔的合成路线，其可以改进以上这些局限并以高产率得到所需的环丙基乙炔。本专利技术公开了新化合物和新的大规模的制备环丙基乙炔的方法。上述公开的主要在以下方面有所改进，使用价格经济和易得的起始物；使用方便的和高产率的化学方法；和可以形成结晶并在保存中不易破坏第一中间产物，3-环丙基丙烯酸。本专利技术提供了从环丙烷甲醛制备环丙基乙炔的新的化学方法。此方法提供了高产率(＞90％)，将环丙烷甲醛与丙二酸方便的反应制得3-环丙基丙烯酸。接下来以方便的反应条件高产率地将3-环丙基丙烯酸转变成环丙基乙烯基卤化物。最后以高产率和适宜的纯度通过脱卤化氢从环丙基乙烯基卤化物制备环丙基乙炔，以便使制得的环丙基乙炔可以保存或以在惰性溶剂中的溶液使用。上面列举的参考文献都没有描述本专利技术的环丙基乙炔的合成方法。专利技术概述本专利技术涉及一种适合大规模生产环丙基乙炔的改进方法。在此方法中，环丙烷甲醛与丙二酸缩合形成3-环丙基丙烯酸；3-环丙基丙烯酸卤化形成(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯；和(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯脱去卤化氢形成环丙基乙炔。此改进的方法提供了从廉价的、容易获得的起始物以高的总产率高转化率获得环丙基乙炔，并可以工业规模生产。专利技术详述在第一个实施方案中，本专利技术提供包括(1)在碱催化剂的存在下，将环丙烷甲醛与丙二酸或丙二酸代替物反应形成3-环丙基丙烯酸，(2)3-环丙基丙烯酸与金属催化剂和卤化剂反应形成(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯与强碱反应形成环丙基乙炔。在优选的实施方案中，本专利技术提供了，其中的丙二酸代替物选自2，3-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯和丙二酸单甲酯。在另一优选实施方案中，本专利技术提供了，其中碱催化剂选自吡啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环辛烷、N，N-二甲基氨基吡啶、N，N-二乙基苯胺、喹啉、N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、醇钠、醇锂和醇钾，其中醇盐选自甲醇盐、乙醇盐、丁醇盐、叔丁醇盐和叔戊醇盐。在另一优选实施方案中，本专利技术提供了，其中金属催化剂选自醋酸锂、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙、碘化铜和溴化铜。在另一优选实施方案中，本专利技术提供了，其中卤化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺。在进一步优选实施方案中，本专利技术提供的，包括(1)在选自吡啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环辛烷、N，N-二甲基氨基吡啶、N，N-二乙基苯胺、喹啉、N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、醇钠、醇锂和醇钾，其中醇盐选自甲醇盐、乙醇盐、丁醇盐、叔丁醇盐和叔戊醇盐的碱催化剂存在下，将环丙烷甲醛与丙二酸反应形成3-环丙基丙烯酸，(2)3-环丙基丙烯酸与选自醋酸锂、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙、碘化铜和溴化铜的金属催化剂和卤化剂反应形成(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯与甲基锂、叔丁醇钾、氢氧化钾或氨基化钠反应形成环丙基乙炔。在更优选的实施方案中，本专利技术提供，包括(1)在选自吡啶、吡咯烷、哌啶、吗啉或其结合的碱催化剂存在下，将环丙烷甲醛与丙二酸反应形成3-环丙基丙烯酸，(2)3-环丙基丙烯酸与选自醋酸锂、醋酸镁、醋酸锌、醋酸钙、碘化铜和溴化铜的金属催化剂和卤化剂反应形成(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯与叔丁醇钾、氢氧化钾或氨基化钠反应形成环丙基乙炔。在更进一步优选的实施方案中，本专利技术提供，包括(1)在选自吡啶、吡咯烷、哌啶、吗啉或其结合的碱催化剂存在下，将环丙烷甲醛与丙二酸反应形成3-环丙基丙烯酸；(2)3-环丙基丙烯酸与醋酸锂和卤化剂反应形成(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯；和(3)(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯与甲基锂、叔丁醇钾、氢氧化钾或氨基化钠反应形成环丙基乙炔。在最优选的实施方案中卤化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。在第二个实施方案中，本专利技术提供了，此方法包括步骤(2)3-环丙基丙烯酸与金属催化剂和卤化剂在相转移剂的存在下反应形成(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯。在第三个实施方案中，本专利技术提供了环丙基乙炔的方法，此方法包括步骤(3)在相转移剂的存在下，(E，Z)-1-卤代-2-环丙基乙烯与强碱反应形成环丙基乙炔。在第四个实施方案中，本专利技术提供了C3H5CH＝CHBr化合物。在第五个实施方案中，本专利技术提供了C3H5CH＝CHCl化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
环丙基乙炔的制备方法，此方法包括：（１）在碱催化剂的存在下，将环丙烷甲醛与丙二酸或丙二酸的替换物反应形成３－环丙基丙烯酸，（２）３－环丙基丙烯酸与金属催化剂和卤化剂反应形成（Ｅ，Ｚ）－１－卤代－２－环丙基乙烯；和（３）（Ｅ，Ｚ） －１－卤代－２－环丙基乙烯与强碱反应形成环丙基乙炔。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM福图纳克，Z王，J尹，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]