芳氨基三唑并吡啶的制备方法技术

通过７－烷氨基－３－芳基－［１，２，３］三唑并［４，５－ｂ］吡啶的碱促异构化反应来制备４－芳胺基－１－烷基［１，２，３］三唑并［４，５－ｃ］－吡啶的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过7-烷氨基-3-芳基-三唑并吡啶的碱促异构化反应来制备4-芳氨基-1-烷基-三唑并吡啶。4-芳氨基-1-烷基-三唑并吡啶是促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，并用来治疗与CRF有关的疾病，例如精神障碍和神经疾病包括强抑郁症、焦虑相关性疾病、创伤后应激(post-traumatic stress)障碍、核上性麻痹和进食性疾病以及治疗与精神病理学障碍和应激有关的免疫学、心血管学或与心脏有关的疾病和结肠过敏症。
技术介绍
已普通转让的美国临时申请60/014157(申请日1996年3月27日)公开了4-芳氨基-1-烷基-三唑并吡啶和7-芳氨基-3-烷基-三唑嘧啶以及它们治疗CRF有关的疾病的用途。该申请公开内容有7-芳氨基-3-烷基-三唑并嘧啶可以通过3-芳基-7-烷氨基-三唑并嘧啶的碱促异构化反应来制备，其方案如下 专利技术概述本专利技术是一种制备式VI所示的化合物的方法 该方法包括a、式I化合物与式II化合物反应产生式III化合物； b、用还原剂处理式III化合物得到式IV化合物； c、用重氮化和环化试剂处理式IV化合物得到式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物； d、用碱处理式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物使式V化合物转变成式VI化合物； 在上面的式I-VI中，Ar代表芳香基，R1和R3代表下面将作进一步定义的有机基团。本专利技术还包括独立的步骤d作为单个步骤的方法。式VI化合物是促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，并用来治疗与CRF有关的疾病，包括精神障碍和神经疾病例如情感性精神病、焦虑、抑郁症、应激性肠综合症、创伤后应激障碍、核上性麻痹、免疫抑制、早老性痴呆、胃肠道疾病、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、毒品或酒的戒断综合症、毒瘾、炎症和生育问题，通过拮抗CRF来影响或促进治疗的疾病包括但不限于CRF促进或引起的疾病或选自发炎性疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和过敏反应；一般性焦虑疾病(generalized anxiety disorder)；恐慌、恐怖症、强迫观念与行为疾病；创伤后应激障碍；应激引起的睡眠障碍；疼痛感如纤维肌痛；情绪障碍如抑郁症，包括强抑郁症、单次发作性抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童引起的抑郁症和产后抑郁症；心理沮丧；双相性精神障碍；躁忧性气质；疲劳综合症；应激引起的头痛；癌症，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病如早老性痴呆、帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病、胃肠道疾病如溃疡、应激性肠综合症、克罗恩氏病、结肠痉挛性麻痹、腹泻和术后ilius和精神病理学障碍或应激引起的结肠过敏症；进食性疾病如食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血性应激；应激引起的精神病发作；甲状腺机能疾病综合症；不适当的抗利尿激素(ADH)综合症；肥胖症；不育症；脑损伤；脊髓损伤；缺血性神经损伤(例如脑缺血如脑海马缺血)；兴奋毒性(excitotoxic)神经损害；癫痫；心血管和心脏相关疾病包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫机能障碍包括应激引起的免疫机能障碍(如应激引起的发烧、猪应激综合症、牛败血症、马突发性纤维性颤动和鸡分娩引起的机能障碍、绵羊剪切应激(shearing stress in sheep)或狗中与人-动物相互作用有关的应激)；肌痉挛；尿失禁；阿耳茨海默氏(Alzheimer’s)类型的老年性痴呆；多发梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖性或成瘾(例如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮卓类或其它药品依赖性)；酒和毒品的戒断综合症；骨质疏松症；心理社会性侏儒(psychosocial dwarfism)和哺乳动物的的低血糖症。专利技术详述前面所述的式I-VI中，Ar、R1和R3具有下列意义Ar在所有情况下独立地选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基和吡唑基，每个基团选择性由1-5个R5基团取代。R1在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR10、-OR11、SH和-S(O)nR12；R3在每种情况下独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基和C4-C12环烷基烷基，每一个基团选择性用1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基(heterocyclyl)，其中芳基、杂芳基和杂环基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在任一情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、CO2R7、-OC(O)R13、NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R5在任一情况下独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、硝基、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和-S(O)nR7；其中C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、硝基、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7中和-S(O)nR7；R6和R7在任一情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉；R8在任一情况下为H或C1-C4烷基；R9和R10在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；R11在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R13在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；芳基是苯基或萘基，每一种芳基可以选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅵ所示的化合物的方法： ＊＊＊ Ⅵ 该方法包括：ａ、式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应产生式Ⅲ化合物； ＊＊＊ ｂ、用还原剂处理式Ⅲ化合物得到式Ⅳ化合物； ＊＊＊ ｃ、用重氮化和环化试剂处理式Ⅳ化合物得到式Ⅴ化合物或者式Ⅵ化合物和式Ⅵ化合物的混合物； ＊＊＊ ｄ、用碱处理式Ⅴ化合物或者式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物的混合物使式Ⅴ化合物转变成式Ⅵ化合物： ＊＊＊ 前面所述的式Ⅰ－Ⅵ中： Ａｒ在所有情况下独立地选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、＊唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异＊唑基、吡唑基，每个基团选择性由１－５个Ｒ↑［５］基团取代， Ｒ↑［１］在每种情况下独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链炔基、卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＮＲ↑［９］ＣＯＲ↑［１０］、－ＯＲ↑［１１］、ＳＨ和－Ｓ（Ｏ）ｎＲ↑［１２］； Ｒ↑［３］在每种情况下独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基，每一个基团选择性用１－３个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、氰基、－ＯＲ↑［７］、ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ↑［１３］、－ＣＯＲ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［７］、－Ｎ（ＣＯＲ↑［７］）↓［２］、－ＮＲ↑［８］ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［８］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基选择性由１－３个取代基团取代，这些取代基团在任一情况下独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、氰基、－ＯＲ↑［７］、ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ↑［１３］、－ＣＯＲ↑［７］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１３］、－ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［７］、－Ｎ（ＣＯＲ↑［７］）↓［２］、－ＮＲ↑［８］ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J周，LM奥，R巴克塔瓦特查莱，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]