经由新中间体不对称合成苯并噁嗪酮类化合物制造技术

本发明专利技术提供了不对称合成式（Ⅵ－ｉ）（Ｓ）－６－氯－４－环丙基乙炔基－４－三氟甲基－１，４－二氢－２Ｈ－３，１－苯并＊嗪－２－酮的新方法，该化合物可用作人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）逆转录酶抑制剂。在一个实施方案中，本发明专利技术提供了经由式（Ⅳ－ｉ）化合物制备式（Ⅴ－ｉ）氨基醇化合物的方法，该方法包括将２，３－二氯－５，６－二氰基－１，４－苯醌的甲苯溶液加入到式（Ⅲ－ｉ）化合物的甲苯溶液内。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1998年4月2日提交专利技术申请的分案申请，该申请的申请号为28803877.3，专利技术名称为经由新中间体不对称合成苯并噁嗪酮类化合物。本专利技术提供了不对称合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的新方法，这一化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂。逆转录是逆转录病毒复制的共有特征。病毒复制需要病毒编码的逆转录酶通过逆转录病毒RNA基因组产生具有病毒序列的DNA复制物。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因而，临床上逆转录酶是化疗逆转录病毒感染的相关靶向物。许多化合物都能有效地用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)，这是一种能渐进性破坏人免疫系统的逆转录病毒，其结果引发艾滋病。通过抑制HIV逆转录酶而能有效治疗的已知治疗物不仅包括以核苷为基础的抑制剂(如叠氮胸苷)，而且还包括非核苷为基础的抑制剂。业已发现，苯并噁嗪酮类化合物是一类有效的非核苷为基础的HIV逆转录酶抑制剂。式(VI-i)(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮 不仅是强有效的逆转录酶抑制剂，而且对耐药的HIV逆转录酶亦有效。鉴于(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮作为逆转录酶抑制剂的重要性，对于它的生产，人们需要开发一些既经济实用而又有效的合成方法。Thompson等在四面体通讯(Tetrahedron Letters)，1995，36，937-940内描述了一种不对称合成对映体苯并噁嗪酮的方法。如下所示，它是通过高对映选择性乙炔化物加成，尔后采用缩合剂环化，从而形成苯并噁嗪酮。 其中对-甲氧基苄基苯胺原料通过用对-甲氧基苄基氯苄基化苯胺氮原子合成得到。另外，由于在脱苄基步骤中用硝酸高铈铵氧化，因而上述总方法将产生大量含重金属废料的废液。欧洲专利申请582,455A1中描述了合成苯并噁嗪酮的三步法 这一通用方法说明了(1)采用正丁基锂金属化对-氯苯胺的新戊酰胺，继之用酯进行亲核取代，可形成酮，(2)通过对酮进行格利雅加成，合成叔甲醇，和(3)加入大大过量的缩合剂，使未保护的胺与甲醇环化形成苯并噁嗪酮。该方法进一步需要使用光活性拆分剂如(-)樟脑酸来纯化光学异构体。Young等在PCT国际专利申请WO9520389A1中记载了用于抑制HIV逆转录酶、预防或治疗HIV所致感染以及用于治疗艾滋病的苯并噁嗪酮化合物。WO9520389A1中亦公开了与上述EP582，455A1相同的合成方法。另外，Young等也在抗微生物剂与化学治疗(Antimicrobial Agants and Chemotberapy)1995，39，2602-2605中讨论了苯并噁嗪酮(VI)作为HIV逆转录酶抑制剂在治疗HIV方面的临床效果，体外活性以及它的药动力学活性，并且还公开了与EP上述582，455A1相似的简化合成苯并噁嗪酮(VI)的方法，其中叔甲醇是在加缩合剂环化未保护胺与甲醇之前，通过加入环丙基乙炔基-锂试剂合成得到。Thompson等在PCT国际专利申请WO 9622955A1中描述了一种合成环丙基乙炔的改进方法，这种环丙基乙炔用于合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。WO 9622955 A1公开了上述各文献中所公开的合成方法的组合，但总的合成效率仍然低，因此本专利技术对此作出重大改进。上述合成苯并噁嗪酮化合物的方法使用了有毒、难以处理的试剂，比较昂贵的原料，以及低效率的色谱纯化步骤或低收率的(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮全合成路线。因此，需要寻求新的大规模合成苯并噁嗪酮化合物的路线，这些路线不仅能改进这些限制条件，而且还能高收率地提供所需苯并嚼嗪酮化合物。为此，本专利技术提供了新的苄基化方法，使用酸催化的苄醇代替相应的苄基氯类似物，后者相对来讲更昂贵且也不稳定。由于产物无需分离，因而该方法的最佳操作方式是流水式进行。本专利技术提供了作为纯产物制备的(1R，2S)-吡咯基降麻黄碱，它可在环丙基乙炔化锂的手性加成过程中用作溶液流试剂。本专利技术亦提供了作为纯产物制备的环丙基乙炔，它也可以在环丙基乙炔化物阴离子(例如环丙基乙炔化锂)的手性加成过程中用作溶液流试剂。本专利技术提供了不对称合成苯并噁嗪酮化合物的改进合成方法。本专利技术方法避免使用高毒性硝酸高铈铵，从而消除了废液中的铈离子。本专利技术提供了能得到对映体纯产物的有效非色谱分离方法。另外，本专利技术还提供了可通过重结晶纯化的稳定固体状中间体。上述所有文献都没有记载本专利技术合成用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮化合物的方法．专利技术概述本专利技术涉及制备苯并噁嗪酮类化合物的新方法，这些化合物可用作HIV逆转录酶抑制剂。本专利技术的方法提供了采用酸催化苄基醇苄基化伯胺的新方式。本专利技术方法具有高收率、能够以千克规模进行，并且还能产生稳定的中间体。本专利技术进一步提供了非色谱的分离方法，以改进总产率。本专利技术提供了制备式(VI)化合物的方法 (VI)其中X为Cl或F，且A为-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括一步或多步下列步骤(1)(加成作用)在甲磺酸、对-甲苯磺酸或其它适宜的酸催化剂存在下，使式(I)化合物 与式(VII)或式(VIII)化合物接触 其中R1为H或C1-6烷基，R2为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，和n为0，1，2或3；生成式(II)化合物 其中P为 或 (2)(手性加成作用)(a)将1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂或其它适宜的烷基锂和环丙基乙炔接触，形成一混合物，(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(II)化合物接触，生成式(III)化合物 (3)(氧化环化作用)使式(III)化合物与对-氯醌或其它适宜的氧化剂接触，生成式(IV)化合物 其中P″为 或 (4)(脱苄基化作用)在硼氢化钠或其它合适的捕获剂存在下，使式(IV)化合物与氢氧化钾、氢氧化钠或其它合适的裂解剂接触，生成式(V)化合物 (5)(环化作用)使式(V)化合物与光气或其它合适的环化剂接触，生成式(VI)化合物。专利技术祥述在第一个实施方案中，本专利技术提供了制备式(VI)化合物的新方法 其中X为Cl或F，且A为-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括(1)在合适的酸催化剂存在下，在适当溶剂中使式(I)化合物 与式(VII)或式(VIII)化合物接触 其中R1为H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为H，R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6炕氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，以及n为0，1，2或本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅴ－ｉ）氨基醇化合物的方法：＊＊＊ （Ⅴ－ｉ）该方法包括：（１）维持反应温度在０℃至１０℃之间，于式（Ⅲ－ｉ）化合物＊＊＊ （Ⅲ－ｉ）的甲苯溶液内加入２，３－二氯－５，６－二氰基－１，４－苯醌的甲苯溶液；（２ ）在０℃的反应温度下保持１小时，形成２，３－二氯－５，６－二氰基－１，４－二羟基苯和式（Ⅳ－ｉ）化合物的甲苯淤浆液：＊＊＊ （Ⅳ－ｉ）（３）过滤淤浆液，除去２，３－二氯－５，６－二氰基－１，４－二羟基苯；（４）用甲苯洗涤２，３－ 二氯－５，６－二氰基－１，４－二羟基苯废料滤饼；（５）合并滤液与甲苯洗涤液；（６）将式（Ⅳ－ｉ）化合物的滤液和甲苯溶液与甲醇一起真空浓缩，除去大部分甲苯；（７）在４０℃至４５℃下，向式（Ⅳ－ｉ）化合物／甲醇溶液中逐滴加入氢氧化钠 水溶液，形成一清澈透明的氨基醇和对－甲氧基－苯甲醛的溶液；（８）维持反应温度在４０℃至４５℃之间，向氨基醇的透明溶液内逐滴加入ＮａＢＨ↓［４］在氢氧化钠水溶液中的溶液；（９）搅拌反应混合物大约３０分钟；（１０）用冰乙酸中和反应至 ８至９ｐＨ值；（１１）加水形成淤浆液；（１２）冷却淤浆液至－１５℃至０℃约１小时；和（１３）过滤氨基醇的冷淤浆液，并水洗，得到氨基醇的粗品晶体，为浅黄色固体。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ME皮尔斯，CY陈，A乔杜里，LA拉德斯卡，L谭，D赵，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]