α-芳基-β-酮腈的汇集合成法制造技术

本发明专利技术涉及α－芳基－β－酮腈的制备方法，所述α－芳基－β－酮腈在一系列生物学重要分子，如促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ）受体拮抗剂的制备中用作合成中间体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及α-芳基-β-酮腈的通用汇集(convergent)合成法，用碱促使3-未取代-4-芳基异噁唑异构化，然后将得到的烯醇式产物酸化，得到标题化合物α-芳基-β-酮腈。在适当的催化剂作用下，通过4-碘代-5-取代-异噁唑或4-溴代-5-取代-异噁唑与芳基硼酸之间的相互偶联反应可制得相应的3-未取代-4-芳基异噁唑。本专利技术的α-芳基-β-酮腈在一系列生物学重要分子，如促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的制备中用作中间体。图解1 用碱可以裂解3-未取代异噁唑(Advanees in HeterocyclicChemistry，1979，25，147；Tandem Organic Reaction，1992，288；Tetrahedron Lett.1986，27，2027；J.Org.Chem.1996，61，5435)。克莱森表明，在室温下，在无水乙醇中用乙醇钠或采用氢氧化钠水溶液处理5-苯基异噁唑，然后酸化，可得到ω-氰基-苯乙酮Ber.1891，24，130)。异噁唑本身裂解为氰基乙醛的钠盐(Ber.1903，36，3664)。在室温下，通过碱的作用，3-未取代异噁唑很容易异构化为α-氰基羰基化合物(图解2)。图解2 对3-未取代异噁唑异构化反应的动力学研究表明，反应是二级反应(对碱和底物是一级反应)并且反应机理是协同一步E2型而不是两步ElcB型(图解3)(Gazz.CHim.Ital.1960，90，365；Chim.Ind.(Milan)，1966；48.491；Gazz.Chim.Ital.1967，97，185)。但是，α-氰基酮的有效分离取决于该化合物的稳定性，它通常是不稳定的并且易于发生二聚和/或多聚作用(Helv.Chim.Acta，1963，46，543；Ger.Offen.2，623，170；Chem.Abstr.1978，88，62159)。图解3 本专利技术的α-芳基-β-酮腈在一系列生物学重要分子，如促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的制备中用作合成中间体。本专利技术描述了一种制备3-未取代-4-芳基异噁唑的方法以及3-未取代-4-芳基异噁唑在制备α-芳基-β-酮腈中的用途。尽管一些取代异噁唑的制备方法是已知的，但是，选择性的、高收率的、生产用于制备3-未取代-4-芳基异噁唑的无杂质粗制中间体的方法在现有技术中还没有。本专利技术描述了一种取代的α-芳基-β-酮腈(Ⅰ)的汇集制备方法。 所述方法包括使取代异噁唑与卤化剂反应得到卤代异噁唑(图解4)。图解4 文献资料公开了在诸如浓硝酸的氧化剂存在下，用I2碘化5-甲基异噁唑合成4-碘代-5-甲基异噁唑，但是，在所报道的最佳条件下进行反应，得到的转化率很低。本专利技术公开了一种有效合成4-碘代-5-甲基异噁唑的方法，该方法是在诸如三氟乙酸的强有机酸介质中，用NIS处理市售的5-甲基异噁唑，该方法取得了预料不到的收率和纯度，这对于工业药品制备是极其重要的。本专利技术还公开了一种用于有效生产溴化芳族化合物的区域选择性有效芳族溴化法。在芳环上具有推电子基团的苯基与N-溴丁二酰亚胺反应，然后将所得产物的锂盐与硼酸烷基酯反应，酸解后就地生成苯基硼酸(图解5)。该中间体直接与卤代异噁唑偶联，得到异构化前体(图解6)。图解5 最后，本专利技术描述了一种极为有效的方法，在诸如甲醇钠的碱作用下，将4-芳基取代的异噁唑异构化为相应的α-芳基-β-酮腈(图解7)。由于前述反应的有效性，使得相互偶联的粗产物可直接用于进行该碱促异构化反应，以出人意料的纯度得到相应的α-芳基-β-酮腈，这对于大规模药物制备是有利的。图解7 97年7月23日提交的申请号为08/899242的美国临时专利申请公开了2，4，7，8-四取代的吡唑并-1，3，5-三嗪衍生物及其治疗与CRF有关的变态的用途。通过改进核心结构合成，开发了一种汇集的进而也是更为有效的合成方法。该通用合成法已被成功地用于大规模合成这类重要的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂。专利技术概述一般地讲，本专利技术涉及将α-芳基-β-酮腈转化为吡唑并-1，3，5-三嗪衍生物的方法，所述吡唑并-1，3，5-三嗪衍生物可用于制备促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体的有效拮抗剂化合物和中间体。这些化合物可用于治疗与CRF有关的异常，如抑郁症和焦虑症。本专利技术提供了制备式(Ⅰ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物或其药学上可接受盐的方法 其中r是0-4的整数；R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1e和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，R1c和R1d一起构成选自下列的杂环哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；R1e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；所述方法包括下述步骤(1)将式(Ⅱ)化合物 与适当的卤化剂接触，形成式(Ⅲ)化合物；(2)在强碱存在下，将式(Ⅲ)化合物与硼酸烷基酯接触，酸解后得到式(Ⅳ)化合物；(3)在催化剂和适当的弱碱存在下，将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物接触，得到式(Ⅵ)化合物；和(4)将式(Ⅵ)化合物与异构碱接触，得到式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐。专利技术详述在第一个实施方案中，本专利技术提供了制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐的方法 其中r是0-4的整数；R1分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NR1cR1d、-OR1e和-SR1e；R1c和R1d分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基；或者，R1c和R1d一起构成选自下列的杂环哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被1-3个C1-C4烷基取代；R1e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷基烷基；R2选自H、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基和被0-5个R2a取代的C1-C4烷基；R2a分别独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-OR2e和-SR2e；和R2e分别独立地选自H、C1-C10烷基、C3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受盐的方法：＊＊＊ （Ⅰ）其中：ｒ是０－４的整数；Ｒ↑［１］分别独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［ ６］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基、－ＮＲ↑［１ｃ］Ｒ↓［１ｄ］、－ＯＲ↑［１ｅ］和－ＳＲ↑［１ｅ］；Ｒ↑［１ｃ］和Ｒ↑［１ｄ］分别独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓ ［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基和Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基；或者，Ｒ↑［１ｃ］和Ｒ↑［１ｄ］一起构成选自下列的杂环：哌啶、吡咯烷、哌嗪、Ｎ－甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉，各个杂环任选被１－３个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取 代；Ｒ↑［１ｅ］分别独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基和Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］环烷基烷基；Ｒ↑［２］选自Ｈ、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基 、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］羟基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基和被０－５个Ｒ↑［２ａ］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［２ａ］分别独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［ １０］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基、卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、－ＯＲ↑［２ｅ］和－ＳＲ↑［２ｅ］；和Ｒ↑［２ｅ］分别独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基和Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］环烷基烷基；该方法包括下述步骤：（１）将式（Ⅱ）化合物与卤化剂接触，＊＊＊ （Ⅱ）形成式（Ⅲ）化合物：＊＊＊ （Ⅲ）；其中，Ｘ是来自卤化剂的卤素； （２）将式（Ⅲ）化合物与强碱接触，然后加入硼酸烷基酯，得到式（Ⅳ）化合物：＊＊＊ （Ⅳ）；（３）在催化剂和弱碱存在下，将式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物接触，其中Ｙ是另一个卤素：＊＊＊ （Ⅴ）得到式（Ⅵ）化合物：＊＊＊ （Ⅵ）；和（４）将式（Ⅵ）化合物与异构碱接触，得到式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J周，LM沃，P马，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]