作为金属蛋白酶抑制剂的新的大环化合物制造技术

技术编号：1763822 阅读：197 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

式［Ⅰ］的化合物或其可药用的盐或其前药形式：＊＊＊式Ⅰ 其中：Ｕ选自：－ＣＯ↓［２］Ｈ，－ＣＯＮＨＯＨ，－ＣＯＮＨＯＲ↑［１１］，－ＳＨ，－ＮＨ－ＣＯＲ↑［１１］，－Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ↑［１１］，ＳＮ↓［２］Ｈ↓［２］Ｒ↑［６］，－ＳＯＮＨＲ↑［６］，ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ，ＰＯ（ＯＨ）↓［２］，ＰＯ（ＯＨ）ＮＨＲ↑［６］，ＣＨ↓［２］ＳＨ，－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ↑［１２］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１２］，和通常的前药衍生物：Ｒ↑［１］选自：Ｈ，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｓ（Ｏ）Ｐ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｓ（Ｏ）Ｐ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基－芳基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基－芳基，从１到２０碳原子的烷基，它包括分支的、环的和不饱和的烷基，取代的烷基其中取代基选自：氢，卤素，羟基，烷氧基，芳氧基（如苯氧基），氨基，单－烷氨基，双－烷氨基，酰氨基（如乙酰氨基，苯甲酰氨基），芳基氨基，胍基，Ｎ－甲基咪唑基，咪唑基，吲哚基，巯基，烷硫基，芳硫基（如苯硫基），羧基，甲酰胺基，羰烷氧基，或磺酰胺基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－芳基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－取代的芳基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－芳基，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基－双芳基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－Ｓ（Ｏ）Ｐ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－芳基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－Ｓ（Ｏ）Ｐ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－取代的芳基，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－芳基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－芳基－［Ｓ（Ｏ）Ｐ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－Ｓ（Ｏ）Ｐ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－双芳基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－芳基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－Ｓ（Ｏ）Ｐ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－取代的芳基，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－芳基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－芳基－［Ｏ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基］，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－双芳基，－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］）烷基－Ｏ－（…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是1995年11月14日递交的美国临时专利申请系列号60/006，684的部分的继续。这个早些时候递交的申请的公开因此在此作为参考资料。专利
本专利技术是关于大环分子类，它们可抑制金属蛋白酶，包括聚集蛋白聚糖酶和肿瘤坏死因子(TNF)的生成，以及含有它们的药物组合物以及它们作为药剂的应用。特别是这些化合物为涉及组织降解的金属蛋白酶的抑制剂以及释放肿瘤坏死因子的抑制剂。
技术介绍
现已有一些证据证明，金属蛋白酶(MP)在结缔组织，包括蛋白聚糖和胶原的失控分解中是重要的，这导致对细胞外基质的吸收。这是许多病理条件的指征，例如类风湿和骨关节炎，角膜的、表皮的或胃的溃疡；肿瘤转移或浸润；牙周病及骨疾患。正常情况下这些分解代谢酶是通过一些特异性抑制剂的作用，例如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)，它们与MP′S形成失活的复合物被紧密调节在它们合成的水平以及在它们细胞外活性的水平上。骨-和类风湿关节炎(分别为OA和RA)为关节软骨的破坏性疾病，其特征为软骨表面的局部侵蚀。发现显示，自OA患者的股骨头部的关节软骨，例如，要比对照有着较低的放射性标记硫酸盐的掺入，这表明在OA中必然存在有增强的软骨降解速度(Mankin等，J.Bone JointSurg.52A，1970，424-434)。在哺乳动物细胞中有着四种蛋白质降解酶；丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶。已有的证据支持了正是金属蛋白酶造成OA和RA中的关节软骨的细胞外基质的降解，在OA中已发现胶原酶和溶基质素的活性增强，而该活性与损伤的严重程度相关(Mankin等，Arth...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：C·B·薛，R·J·彻尔奈，C·P·德思科，W·F·德拉多，何晓华，C·N·霍格，I·C·雅各布森，R·L·马高尔达，E·C·阿纳，J·段，D·J·纳尔逊，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人