四氢咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及某些式Ⅰ的四氢咪唑并［２，１－ａ］异喹啉衍生物或其药用盐或其溶剂化物，其制备方法、含有它们的药物制剂以及它们在医疗中，特别是在治疗抑郁症中的应用：其中Ｘ是基团（Ａ）或（Ｂ），Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同，且各自代表一个或多个选自如说明书所述的取代基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉衍生物、其制备方法、含有它们的药物制剂及其在医疗中、特别是在治疗抑郁症中的应用。抑郁症是一种常见的、严重的、危及生命的疾病，其影响是持续性的并使身体虚弱。旧的包括丙咪嗪和阿米替林在内的第一代抗抑郁剂具有损害心血管和抗胆碱能的副作用，因而在超剂量服用时会导致严重的毒性和差的病人顺从性。从七十年代中期起出现的新的第二代药物例如非典型的抗抑郁剂和5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI’s)也同时伴随着其特定类型的副作用，包括干扰睡眠、胃肠道症状、性问题和焦虑。锂受多种常常能引起差的顺从性并随后复发的不良副作用困扰。现在锂的替代品卡马西平和丙戊酸酯药效并不比锂好，而且还分别带来血液和肝脏毒性的额外负担。由于抗抑郁剂的上述缺点，新药物的研究持续不断。已经发现了一组除了能抑制5-羟色胺的重摄取而且能抑制去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取的新药物。有人认为抑制多巴胺的重摄取导致了情绪的快速高涨，这使这些化合物适用于抑郁症状的迅速减轻，这被认为是一个相对于已知的抗抑郁剂的基本优点，例如5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取阻断剂具有两个星期或更长的延迟作用时间。而且，就其阻断多巴胺的重摄取而言。本专利技术的化合物的镇静作用比现有的化合物小，因而更适于治疗有精神运动性障碍的病人。因此，本专利技术的化合物更广的药理范围将产生具有快的起始作用时间、更广的作用范围和有利的少的副作用范围的抗抑郁剂。据信这些化合物用于治疗老年抑郁症病人、顽抗性抑郁症病人和双极性抑郁症病人也特别有效。本专利技术的化合物也可以用于治疗帕金森氏病、肥胖、焦虑、中枢神经疼痛、精神分裂症病人的癖嗜和不利症状以及多种上述的其它疾病。因此，本专利技术的一个方面是提供用于治疗的下式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或溶剂化物 其中X是基团(A)或(B) R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一个或多个选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C4-6环烯基、C2-6链烯基、C2- 6链炔基和卤素的取代基；R4，R5，R6和R7可以相同或不同，并各自选自氢、C1-6烷氧基C1-6烷基、C4-6环烯基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基和C1-6烷基；n为1或2。本专利技术进一步提供用于治疗或预防抑郁症或上述任何疾病的式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或溶剂化物。这里所用的作为基团或基团的一部分的术语烷基是指直链的或支链的烷基，烷基中的(或者在下面定义的任何其它基团中)碳原子数目用前缀标出，例如C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，这样的烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和新己基。术语C1-6烷硫基包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。至于链烯基包括可以是E-型或Z-型的基团或其混合物，而且当链烯基至少含有3个碳原子时，可以有侧链基团。具体的链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、新己烯基和1-甲基-2-丙烯基。术语烷氧基和链炔基具有本领域技术人员所知道的意义，而且包括直链和支链。烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基，链炔基的例子包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。这里所用的术语环烷基和环烯基具有本领域技术人员所知道的意义，而且包括环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环已基、环己烯基和环己二烯基。术语卤素包括氯、溴、氟和碘。当环取代基R1处于苯基(A)上时，它可以在2，3，4，5或6位的任意一个或多个位置。单个环取代基的具体的例子包括4-氯或4-氟，多个取代基的例子包括3-氯，4-氟和3，4-二氯。当环取代基R1处于萘基(B)上时，它可以在1，3和4位的任意一个或多个位置。环取代基R2和R3可以在任意一个或多个可能的位置。可以理解的是，某些式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物可含有一个或多个手性中心，并且存在包括非对映体和对映体的立体异构体形式。本专利技术包括在其范围内的上述的立体异构体和基本上纯的，即相关的其它对映体少于5％，优选少于2％，特别少于1％的式(Ⅰ)化合物的各个(R)或(S)对映体和其盐和溶剂化物及任意比例的这样的对映体混合物，包括基本上含有等量的两种对映体的外消旋体混合物。治疗用的式(Ⅰ)化合物的盐是药学上可接受的酸与其加成的盐。然而，其药学上不可接受的酸加成盐也可以在例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中找到用途。所有这些盐，无论是药学上可接受的，还是药学上不可接受的都包括在本专利技术的保护范围中。本专利技术的盐包括药学上可接受的无机酸(例如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的加成盐和有机酸(例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、马来酸(顺式丁烯二酸)、丙二酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和甲磺酸及芳香磺酸例如对甲苯磺酸的加成盐。优选的本专利技术的盐包括盐酸、草酸、富马酸和马来酸的加成盐。本专利技术的溶剂化物包括水合物。在有机化学杂志(J．Org．Chem．)35，(4)，1178-1180，(1970)的合成研究中，对化合物(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉及其生产方法作了描述，因此没有寻求对该化合物进行保护。这样，本专利技术的另一个方面是提供上面定义的式(Ⅰ)的化合物，条件是该化合物不是(外消旋的)-6-苯基-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉。不论有没有限制条件，下列的式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或溶剂化物代表本专利技术的优选的化合物(ⅰ)X为(A)(ⅱ)R1代表一个或多个选自氢、C1-6-烷基和卤素的取代基，优选R1在4-位(当X为(A)时)(ⅲ)R3，R4，R5，R6和R7各自为氢(ⅳ)n为1(ⅴ)X，R1，R3，R4，R5，R6和R7如上述的(ⅰ)-(ⅳ)所定义。可用于治疗抑郁症的特别优选的本专利技术化合物是(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；及其药用盐和溶剂化物。本专利技术还包括一种治疗患抑郁症或易于患抑郁症或上述任意疾病的动物(例如包括人在内的哺乳动物)的方法，包括服用有效量的式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或溶剂化物。本专利技术的另外一个方面是提供式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或溶剂化物用于生产治疗或抑制抑郁症或上述的任意疾病的药物的用途。式(Ⅰ)的化合物及其药用盐和溶剂化物能特别有效地治疗的抑郁症是在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder(经过修订的第四版)，American Psychiatric Association，Washington，D．C．(1994)中被分类为情感性疾病的那种抑郁症，包括情绪病、其它具体的情感性本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗的式（Ⅰ）的化合物或其药用盐或溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ是基团（Ａ）或（Ｂ） ＊＊＊ Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同，且各自代表一个或多个选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［４－６］环烯基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］链炔基和卤素的取代基； Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以相同或不同，并各自选自氢、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［４－６］环烯基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］链炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基和Ｃ↓［１－６］烷基； ｎ为１或２。

【技术特征摘要】
EP 1997-6-26 97201950.91．用于治疗的式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或溶剂化物其中X是基团(A)或(B)R1，R2和R3可以相同或不同，且各自代表一个或多个选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C4-6环烯基、C2-6链烯基、C2- 6链炔基和卤素的取代基；R4，R5，R6和R7可以相同或不同，并各自选自氢、C1-6烷氧基C1-6烷基、C4-6环烯基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基和C1-6烷基；n为1或2。2．用于治疗抑郁症的根据权利要求1的化合物。3．根据权利要求1或2的化合物，其中X为(A)。4．根据任一权利要求1-3的化合物，其中R1代表一个或多个选自氢、C1-6烷基和卤素的取代基，优选R1在4-位。5．根据任一权利要求1-4的化合物，其中R4，R5，R6和R7各自为氢。6．根据任一权利要求1-5的化合物，其中n为1。7．根据任一权利要求1-6的化合物，选自(外消旋的)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(-)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(+)-6-(4-氯苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(外消旋的)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(-)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；(+)-6-(4-氟苯基)-2，3，5，6-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉；及其药用盐和溶剂化物。8．含有根据任...

【专利技术属性】
技术研发人员：D莱森，GSF鲁格特，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]