含有西布曲明和奥利司他的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于根据治疗需要治疗与人体肥胖相关的并发症的方法，该方法包括对人体给予治疗有效量的通式（Ⅰ）的化合物和治疗有效量的通式（Ⅱ）的化合物的步骤，其中将通式（Ⅰ）的化合物和通式（Ⅱ）的化合物同时、分别或依次给药；所述的通式（Ⅰ）的化合物包括其对映体及其药物上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为Ｈ或甲基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用于治疗和预防与肥胖相关的并发症的方法并涉及用于这类方法的产品和药物组合物。更具体地说，本专利技术涉及一种通过给予西布曲明或其盐或其代谢物和奥利司他来治疗与肥胖相关的并发症的方法并涉及含有这类化合物的产品和组合物。盐酸西布曲明一水合物和奥利司他这两种药物目前被广泛用于治疗肥胖。然而，这两种化合物通过完全不同的机理来实现体重降低。西布曲明在体内是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Buckett，W.R.，Thomas，P.C.&Luscombe，G.P.(1988)《神经心理药理学-生物学-精神病学大纲》(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiat.)12，575-584和Luscombe，G.P.，Hopcroft，R.H.，Thomas，P.C.&Buckett，W.R.(1989)《神经药理学》(Neuropharmacology)28，129-134)。研究证实该化合物通过双向作用减体重；它可通过提高饱满感来减少对食物的摄取(Fantino，M.&Souquet，A.-M.(1995)《国际肥胖杂志》(Int.J.Obesity)19，145；Halford，J.C.G.，Heal，D.J.&Blundell，J.E.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol.)114，387P；和Stricker-Krongrad，A.，Souquet，A.-M.&Burlet，C.(1995)《国际肥胖杂志》(Int.J.Obesity)19，145)，且它通过刺激产热来增加能量消耗(Connoley，I.P.，Heal，D.J.&Stock，MJ.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol.)114，388P；和Connoley，I.P.，Frost，I.，Heal，D.J.&Stock，M.J.(1996)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol.)117，170P)。奥利司他抑制导致分解摄取的脂肪的脂酶(Borgstrom，B.(1988)《生物化学与生物物理学学报》(Biochem.Biophys.Acta)962(3)，308-316)；这种情况的结果是未吸收的脂肪从粪便中排泄。已经报导了不应将奥利司他与食欲遏抑剂一起联用《纽约时代周刊》(The New York Times，1997年5月15日)。令人意外的是，目前已经发现共同给予盐酸西布曲明一水合物和奥利司他可对降体重产生有益作用。因此，本专利技术提供了一种用于根据治疗需要治疗与人体肥胖相关的并发症的方法，该方法包括对人体给予治疗有效量的通式I的化合物和治疗有效量的通式II的化合物的步骤，其中将通式I的化合物和通式II的化合物同时、分别或依次给药；所述的通式I的化合物包括其对映体及其药物上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基。 本专利技术可以提供下列优点。首先，所获得的有益作用高于通过单独给予通式I的化合物或通式II的化合物所获得的有益作用。其次，获得了协同作用，其中通过向第一试验组给予通式I的化合物和通式II的化合物所获得的有益作用高于通过向第二试验组给予通式I的化合物所获得的总的有益作用和通过向第三试验组中给予通式II的化合物所获得的有益作用。第三，当给予通式I的化合物或通式II的化合物之一所获得的有益作用已经达到坪值时，通过给予另一种化合物获得了进一步的有益作用。第四，可以将较低剂量的通式I化合物和通式II的化合物用于本专利技术，由此减少与给予较高剂量的各化合物相关的副作用。本申请文件中使用的术语“与肥胖相关的并发症”指的是本领域技术人员公知与肥胖相关的疾病情况。该术语包括但不限于下列疾病包括非胰岛素依赖性糖尿病在内的糖尿病；葡萄糖耐量异常；高血压；冠状动脉血栓形成；中风；抑郁症；焦虑；精神病(例如精神分裂症)；迟发性运动障碍；药物成瘾性；药物滥用；认知障碍；阿尔茨海默病；大脑局部缺血；强迫观念与行为；焦虑发作；社会恐怖；诸如贪食症、厌食、吃零食和过度饮食这样的饮食紊乱；脂类综合征；血糖过高；血脂过高；和哺乳动物、特别是人体内的应激反应。此外，本专利技术可以用于治疗或预防代谢性疾病和由此产生的疾病，例如非运动性活动的产热和代谢率增加；性功能障碍；睡眠性呼吸暂停(apnoea)；经前期综合征；包括压迫性尿失禁在内的尿失禁；机能亢进性疾病；食管裂孔疝和回流性食管炎；疼痛、特别是神经病性疼痛；与药物治疗相关的体重增加；慢性疲劳综合征；骨关节炎和痛风；与体重增加相关的癌症；月经不调；胆结石；直立性低血压和肺动脉高血压。本专利技术可以用于预防心血管疾病和减少血小板粘连、用于妊娠后辅助减体重、降低烟瘾并在戒烟后辅助减体重。本专利技术还可以用于降低哺乳动物、特别是人体内的尿酸水平和脂类水平。优选的通式I的化合物是N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺或其盐，例如盐酸盐，称作盐酸西布曲明。该盐酸盐的优选形式是其一水合物，称作盐酸西布曲明一水合物。通式I化合物、诸如N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐的制备及其在治疗抑郁症中的用途描述在英国专利说明书2098602中。通式I化合物、诸如N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在治疗帕金森病中的用途描述在公开的PCT申请WO 88/06444中。N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在治疗大脑局部缺血疾病中的用途描述在美国专利4939175中。N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐在治疗肥胖中的用途描述在欧洲专利号397831中。该化合物的特别优选的形式是盐酸N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺一水合物(盐酸西布曲明一水合物)，它描述在欧洲专利号230742中。N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在改善患有葡萄糖耐量异常或非胰岛素依赖性糖尿病的人的葡萄糖耐量中的用途描述在公开的PCT申请WO 95/20949中。通式II的化合物具有(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基戊酰氧基]-2-己基-3-羟基十六酸内酯的化学名。它也称作“N-甲酰基-L-亮氨酸与(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基-十三烷基]-2-氧杂环丁酮(oxetanone)的酯”、(-)-四氢一制胰脂菌素((-)-tetrahyrolipstatin)、四氢一制胰脂菌素(tetrahyrolipstatin)和奥利司他。用于控制或预防肥胖和血脂过多的奥利司他的提取和用途描述在美国专利4598089中(Hoffmann-La Roche Inc.)。奥利司他的制备方法描述在美国专利4983746中(Hoffmann-La Roche Inc.)。包括奥利司他和阿卡波糖的组合物描述在EP638317中(Hoffmann-La RocheAGF)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于根据治疗需要治疗与人体肥胖相关的并发症的方法，该方法包括对人体给予治疗有效量的通式Ⅰ的化合物和治疗有效量的通式Ⅱ的化合物的步骤，其中将通式Ⅰ的化合物和通式Ⅱ的化合物同时、分别或依次给药；＊＊＊ Ⅰ所述的通式Ⅰ的化合物包括其对 映体及其药物上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为Ｈ或甲基，通式Ⅱ的结构式如下：＊＊＊ Ⅱ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1999-6-24 9914744.91.一种用于根据治疗需要治疗与人体肥胖相关的并发症的方法，该方法包括对人体给予治疗有效量的通式I的化合物和治疗有效量的通式II的化合物的步骤，其中将通式I的化合物和通式II的化合物同时、分别或依次给药； 所述的通式I的化合物包括其对映体及其药物上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，2.一种根据权利要求1的方法，其中所述的通式I的化合物是N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺或其盐。3.一种根据权利要求2的方法，其中在给予所述的通式II的化合物前30分钟-3小时给予所述的通式I的化合物。4.一种通式I的化合物和通式II的化合物用于同时、分别或依次治疗与肥胖相关的并发症，所述的通式I的化合物包括其对映体及其药物上可接受的盐，其中R1和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ赫尔，
申请(专利权)人：诺尔股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]