缓释制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备缓释络合物化合物（Ⅰ）的方法，其含有具有式（Ａ）的化合物（Ａ）和共聚物，该共聚物含有聚－（１）－乳酸－羟基乙酸－酒石酸（Ｐ（１）ＬＧＴ），其中化合物（Ａ）的氨基以离子方式与（Ｐ（１）ＬＧＴ）的羧基键合。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备缓释络合物，化合物(I)的方法，其含有具有下式的化合物(A) 和含聚-(l)-乳酸-羟基乙酸-酒石酸(P(l)LGT)的共聚物，其中化合物(A)的氨基以离子方式结合P(l)LGT的羧基。若干EPO公报和U.S.专利涉及了聚合物基体设计的问题及其在调控治疗剂体内释放的速率和程度中的作用。譬如，Deluca(EPO申请公开0 467 389 A2)描述了一种疏水性生物可降解聚合物和蛋白质或多肽之间的物理性相互作用。所形成的组合物是治疗剂和疏水聚合物的混合物，其在被引入到患者中之后持续其自基体的扩散性释放。Hutchinson(U.S.专利No.4,767,628)通过聚合物装置内均匀分散体来控制治疗剂的释放。该专利公开了该制剂通过两相的重叠来提供受控的连续释放第一，药物从制剂的表面扩散依赖性的浸出；和，第二，通过由聚合物降解造成的水通道释放。PCT公报WO 93/24150公开了一种缓释制剂，其中含有具有碱性基团和羧基末端聚酯的肽。US专利No.5,612,052描述了阳离子交换微粒，其通常由带羧基聚酯链制成，在该聚酯链上固定有碱性生物活性剂，从而在可吸收胶凝液体聚酯中提供一个控制释放体系。U.S.专利No.5,552,520描述并要求了化合物(A)。申请人的PCT公报WO 97/40085公开了含有乳酸单元、羟基乙酸单元和羟基多羧酸单元如酒石酸或扑酸的生物可降解聚酯和制备该聚酯的方法。更加具体地，它公开了比例各自为65/33/2的聚-丙交酯-乙交酯-酒石酸聚合物。申请人的PCT公报WO 94/15587公开了具有游离COOH基团的聚酯与具有至少一个有效生成离子的胺的生物活性肽的离子偶联物。更加具体地，它公开了该聚合物是通过共聚物与苹果酸或柠檬酸反应制备的多羧酸。U.S.专利No.5,672,659是WO 94/15587的美国国家阶段的继续申请。U.S.专利号5,863,985是U.S.专利No.5,672,659的后续。待决U.S.申请号09/237,405是U.S.专利号5,863,985的CIP，其附加公开了必须包含柠檬酸、ε-己内酯和乙交酯的聚酯；含有上述聚酯和多肽的组合物；必须包含酒石酸作为其一成员的聚酯；含有上述聚酯和多肽的组合物；和成为棒型的上述组合物，其选择性地用生物可降解聚合物包衣。申请人的PCT公报WO 97/39738公开了一种制备WO 94/15587中所述缓释离子偶联物的微粒的方法。上述专利、专利申请和公开的内容在此全文引入作为参考。本专利技术涉及一种制备化合物(I)的方法，其中化合物(I)含有化合物(A)， 和聚合物，其中该聚合物含有丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，其中丙交酯单元在该聚合物中的比例介于且包括71％-73％；乙交酯单元在聚合物中的比例介于且包括26％-28％；和酒石酸单元在该聚合物中的比例介于且包括1％-3％；而且其中化合物(A)的氨基以离子方式键合聚合物的酸单元的羧基；该方法包括化合物(A)的水溶液与聚合物或其盐在乙腈和水的混合物中反应的步骤，其中乙腈和水的重量比分别是约3∶1，该反应在约0℃-5℃下进行直至化合物(I)的生成基本上完全。上述方法的一种优选方法是，其中反应混合物的温度约为2.5℃；和该方法包括一个离析化合物(I)的附加步骤。另一方面，本专利技术包括一种制备上述化合物(I)的微粒的方法，该方法包括步骤将化合物(I)的乙酸乙酯溶液喷雾到异丙醇中，得到化合物(I)的微粒的分散体，其中化合物(I)在乙酸乙酯溶液中的浓度为约8％-约12％(W/W)；化合物(I)的溶液自喷雾器进入到异丙醇中的喷雾速率约为4.9ml/分钟-约5.1ml/分钟；喷雾器的频率设定应使该喷雾器不会淌流出化合物(I)的乙酸乙酯溶液；异丙醇的体积比乙酸乙酯的体积多约20-30倍；并且异丙醇的温度是约-60℃至-78℃；令异丙醇升温至约0℃至22℃；和从异丙醇中分离出所述的微粒。上述方法的一种优选方法是，其中喷雾的速率约为5ml/分钟且异丙醇的体积比乙酸乙酯的体积多约20倍。上述方法的一种优选方法是，其中所述的聚合物含有约72％丙交酯单元、约27％乙交酯单元和约1％酒石酸单元。上述方法的一种优选方法是，其中所述的微粒具有约10微米至约100微米的平均粒径。上述方法的一种优选方法是，其中所述的微粒具有约40微米至约70微米的平均粒径。在此所用的与参数或用量有关的术语″约″是指该参数或量是在所述参数或量的±5％内。在此所用的术语″微粒″是指含有化合物(A)和聚-乳酸-共聚羟基乙酸-共聚-L-(+)-酒石酸聚合物的离子偶联物的微米大小的粒子，优选其基本上为球形。本申请用所属领域公认的标准三字母缩写来表示氨基酸，例如Phe＝苯丙氨酸；Abu＝α-氨基丁酸。通用方法共聚物的形成由L-丙交酯、乙交酯和L(+)-酒石酸组成的共聚物可以按照所属领域技术人员熟知的方法制备并且在本专利技术中可行。所以，向反应釜中加入乙交酯、L-丙交酯和L(+)-酒石酸的单体和2-乙基己酸亚锡的甲苯溶液。优选L-丙交酯、乙交酯和L(+)-酒石酸的摩尔比例分别为约72/27/1。L(+)-酒石酸预先适宜在硅胶上在阿布德哈登干燥器中干燥约10小时。随后该反应釜在真空下搅拌除去甲苯。在不含氧的氮气氛下，加热该反应釜，优选浸入在油浴中，温度＝约180℃-190℃，将搅拌加快至约125rpm。浸置之前，在反应釜盖上放置一加热带(例如，Thermolyne型45500，输入控制设定＝4)。记录下完全熔化反应釜内容物所需的时间，通常对于约300g的负载在约180℃下约为15分钟。合成过程中每1小时采集1次样品，通过GPC分析测定残余单体的百分比，并且通过数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)分布获得平均分子量。典型的反应时间是约9-15小时的等级。最终的聚合物也可以通过滴定法测定酸数量(以meq/g计)和利用GC测定残余未反应单体含量加以分析。进一步的分析包括IR(特征C＝O峰的检测)、NMR(聚合物中丙交酯和乙交酯含量的测定)和残余的锡(测定因采用2-乙基己酸亚锡作为催化剂所剩余的锡)。上述共聚物的纯化/钠盐的形成除去残余单体(一般＜5％(W/W))并在一个步骤中使该共聚物转化为其钠盐形式(以促进离子盐形成)。通过在超声浴中超声使聚-L-乳酸-共聚羟基乙酸-共聚-L(+)-酒石酸共聚物(PLGTA)溶于丙酮，得到PLGT浓度在19-21％(重量)范围内的溶液。向这种溶液中加入无机碱如NaOH或Na2CO3的稀溶液，优选使用0.2M碳酸钠-Na2CO3，其用量应使所得的钠的浓度比该共聚物的羧基过量1-2倍摩尔，优选过量1.2倍摩尔。室温下将该溶液搅拌约15-60分钟，优选30分钟，以有助于钠盐形成。随后将其以约50-300ml/分钟、优选约100ml/分钟加入到夹套反应釜中，该反应釜内含有用循环浴冷却至约1-4℃、优选2.5℃的去离子水；水的量在体积上比丙酮过量约20-30倍，优选水与丙酮的体积为20∶1。水在足以产生表面湍流的速率下搅拌，目的在于避免聚合物在沉淀过程中附聚，搅拌使用了与搅拌马达相连的桨叶。一旦沉淀完全，将该分散体进一步搅拌30-60分钟以协助除去单体，随后置于离心瓶内并旋转沉淀。弃去上清液，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化合物（Ⅰ）的方法，其中化合物（Ⅰ）含有化合物（Ａ），ＨＯ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－＊－（ＣＨ↓［２］）－ＣＯ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃ［Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ａｂｕ－Ｃｙｓ］－Ｔｈｒ－ＮＨ↓［２］（Ａ）和聚合物，其中该聚合物含有丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，其中丙交酯单元在该聚合物中的比例介于且包括７１％－７３％；乙交酯单元在聚合物中的比例介于且包括２６％－２８％；和酒石酸单元在该聚合物中的比例介于且包括１％－３％；而且其中化合物（Ａ）的氨基以离子方式键合聚合物的酸单元的羧基；该方法包括化合物（Ａ）的水溶液与聚合物或其盐在乙腈和水的混合物中进行反应的步骤，其中乙腈和水的重量比分别是约３∶１，该反应在约０℃－５℃下进行直至化合物（Ⅰ）的生成基本上完全。

【技术特征摘要】
IE 1999-8-18 9907001.一种制备化合物(I)的方法，其中化合物(I)含有化合物(A)， 和聚合物，其中该聚合物含有丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，其中丙交酯单元在该聚合物中的比例介于且包括71％-73％；乙交酯单元在聚合物中的比例介于且包括26％-28％；和酒石酸单元在该聚合物中的比例介于且包括1％-3％；而且其中化合物(A)的氨基以离子方式键合聚合物的酸单元的羧基；该方法包括化合物(A)的水溶液与聚合物或其盐在乙腈和水的混合物中进行反应的步骤，其中乙腈和水的重量比分别是约3∶1，该反应在约0℃-5℃下进行直至化合物(I)的生成基本上完全。2.按照权利要求1的方法，其中所述的温度约为2.5℃；并且该方法包括分离化合物(I)的附加步骤。3.一种制备化合物(I)的微粒的方法，其中化合物(I)含有化合物(A)， 和聚合物，其中该聚合物含有丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，其中丙交酯单元在该聚合物中的比例介于且包括71％-73％；乙交酯单元在聚合物中的比例介于且包括26％-28％；和酒石酸单元在该聚合物中的比例介于且包括1％-3％；而且其中化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯恰兰洛克曼，
申请(专利权)人：爱尔兰伊普森制造有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]