本发明专利技术涉及一种制备高纯度（４Ｒ，６Ｒ）－６－｛２－［５－异丙基－３－苯基－２－（４－氟苯基）－４－（苯基氨基甲酰基）－吡咯－１－基］－乙基｝－２，２－二甲基－［１，３］－二噁烷－４－基－乙酸叔丁酯的方法。第一步，称取［５－甲基－４－异丙基－２－苯基－１－（４－氟苯基）－３－（苯基氨基甲酰基）－１，４－己二酮］（Ⅱ）和［（４Ｒ，６Ｒ）－２，２－二甲基－６－（２－氨乙基）－［１，３］－二噁烷－４－基－乙酸叔丁酯］（Ⅲ）的摩尔比为０．７１～１．１２∶１，量取酸催化剂为式（Ⅱ）的１．０５～１．１５倍摩尔数；氮气保护和搅拌下，将其溶解在重量为（Ⅱ）的３．０～４．２倍的非羟基溶剂中。加热回流，恒沸带水，至ＨＰＬＣ显示反应完成。第二步，真空移除溶剂，再将体积比为２∶５的水－异丙醇混合溶剂对其重结晶，抽滤，干燥，得到ＨＰＬＣ纯度不低于９９．０％的式（Ⅰ）表示的合成阿托伐他汀钙的关键中间体。本发明专利技术工艺简单，设备要求低，成本低廉，溶剂回收便捷，环境污染少，产品纯度高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及 一种制备高纯度(4R，6R)-6-(2--乙基}-2，2-二甲基--二噁烷-4-基-乙酸叔 丁酯的方法，该化合物是制备阿托伐他汀钙的关键中间体。属于制药合成工艺
技术介绍
下式(I )表示的(4R，6R)-6-口--乙基}-2,2-二甲基--二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯，是合成阿托 伐他汀钙(Lipitor， Atorvatatin)的关键中间体。阿托伐他汀钙的化学名为 (3R^5R)-7--3，5-二羟 基庚酸钙盐三水合物，是由柏克-戴维斯公司(华纳-兰伯特分公司)研制，并与辉 瑞公司联合销售的他汀类血脂调节药。阿伐他汀钙属于一种竞争性、选择性 HMG-CoA还原酶抑制剂，能阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸，从而大大降低 总胆固醇和低密度脂蛋白的含量。I由于阿托伐他汀的活性优于在它之前的所有他汀类药物，且毒副作用小， 因此一经上市就表现出不同凡响的上升势头。2000年后一跃成为全球销售额最 高的药物，在世界调血脂药物市场上的占有率为55%; 2002年销售额创历史新 高，也创下了全球销售的新记录，达到了79亿美元；2003年全球销售额高达 到92.31亿美元， 一举坐上全球药品市场的龙头位置；2004年全球销售收入高达120亿美元，成为全球首个销售额破百亿美元的药品；2005年达到121.87 亿美元。巨大的经济效益剌激着人们长期关注其合成方法的研究，有关其合成 的研究不断被报道。她EP1,659,110,Al; IE2006/0197; US5,280,126; US5,298,627; US6,476，235; US6,545，153等专利已经公开了阿托伐他汀钙及其式(I )表示的关键中间体的 合成工艺。在EP1，659，110,A1中公开的阿托伐他汀钙的7步合成路线中包含了 式(I )表示的关键中间体的制备工艺，该关键中间体的制备工艺使用正庚烷、 四氢呋喃、甲苯作为反应溶剂，使用价格较贵的新戊酸作为催化剂，加热回流， 后处理则包含了碱洗-酸洗-盐洗-活性炭处理等繁琐过程，操作复杂、损失严重、 过程废物较多，该方法产率偏低，2次重结晶才得到》99%的HPLC纯度，且 溶剂的回收较困难。正2006/0197公开了用有机酸盐催化合成式(I )表示的关键 中间体工艺，条件温和，但是具有反应时间比较长、催化剂较昂贵且难以除去 等缺点。US5,298，627公开的制备方法的后处理步骤较为繁琐，并且使用了环 境不友好的甲苯。总而言之，现有工艺存在的主要问题是制备阿托伐他汀钙 用的式(I)表示的关键中间体存在反应速度过慢，转化率低，能耗大；而且需 要投入过量的昂贵的式(III)表示的-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯;i原料，从而大大增加了成本，过量的原料(m)的残留，影响了式(I )表示的中间体的纯化，导致制备高纯度的式(I )表示的关键中间体需 要非常繁琐的后处理工序。由于现有的工艺路线生产成本较高，使得阿托伐他汀钙的规模化制备仍面 临困难，难以成为大众化普及药。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、成本较低的制备高纯度的式(I )表示的关键中间体的方法。为达上述目的，我们经过研究发现由(H)和-二噁烷-4-基-乙酸叔丁制(III)制备式(I )表示的关键中间体的反应是 如下的Paal-Knorr吡咯合成反应。该反应的特点是需要酸催化的条件，并产生2当量的水。由于式(III) 的縮酮结构易在较强酸性条件下发生水解而生成副产物，因此使用的酸催化剂 酸性不能过强，如现有技术中的新戊酸是一种较弱的有机酸；这样，酸催化剂 的选择和拓展就受到了很大的局限。另一方面，现有的工艺都未能将反应产生 的水带出反应体系，这是导致反应过慢、原料转化率低的主要原因，也是引起 式(III)的縮酮结构易在较强酸性条件下发生水解而被破坏的根源；如果采取 溶剂恒沸带水的措施解决这一问题，又因现有工艺中的溶剂能与水混溶而不能 实施。本专利技术围绕这些问题和线索进行改进，使用非羟基溶剂，配合恒沸带水， 有效降低了生产成本，方便和简化了后处理工序，溶剂回收利用更为便捷。本专利技术制备高纯度的式(I )表示的关键中间体(4R,6R)-6-(2--二噁烷 -4-基-乙酸叔丁酯的方法包括2个步骤第一步，先称取式(II): (m一0.71 1.12: l摩尔比。然后称取酸催化剂的量为式(n)的i.05 u5倍的摩尔数。接着，氮气保护下，将(n)、 (m)和酸催化剂在搅拌下溶解在重量为(II)的3.0-4.2倍的非羟基溶剂中。再加热到 7(TC 11(TC，进行回流和恒沸带水，直至HPLC显示反应完成，即得到式(I) 表示的(4R,6R)-6-(2--乙基}-2,2-二甲基--二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯的粗品。上述酸催化剂选自l-8个碳原子的羧酸，无机酸或酸性树脂。其中，1-85个碳原子的羧酸是甲酸，乙酸，正丁酸，正戊酸，正己酸，苯甲酸，苯乙酸， 酒石酸或柠檬酸。无机酸是盐酸，硫酸，磷酸或多聚磷酸。酸性树脂是732强 酸性苯乙烯阳离子交换树脂、122大孔酚醛弱酸树脂、D113大孔弱酸性丙烯酸 系子离子交换树脂、D151大孔弱酸性阳离子交换树脂、D152大孔弱酸性阳离 子交换树脂或D155大孔弱酸阳离交换树脂。非羟基溶剂为5-7个碳原子的烷烃，或4-8个碳原子的醚，或垸烃醚为h 0.85体积比的混合物。根据优选的方法，5-7个碳原子的垸烃可选用正戊烷， 或正己垸，或正庚垸；4-8个碳原子的醚是乙醚，或正丁醚，或甲基叔丁基醚， 或异丙醚，或2-甲基四氢呋喃。第二步，先真空移除溶剂，再量取水异丙醇体积比为2:5，混合，制成 水-异丙醇混合溶剂，用水-异丙醇混合溶剂对第一步得到的(4R,6R)-6-(2--乙基}-2,2-二甲基 --二噁垸4-基-乙酸叔丁酯(1)的粗品重结晶；抽滤，干燥，得到式(I)表示 的经HPLC检测纯度不低于99.0%的合成阿托伐他汀的一种重要中间体。本专利技术的优点是1. 由于本专利技术使用了非羟基溶剂，配合恒沸带水，因此，反应时间显著縮 短，原料转化率增大，从而降低了昂贵的中间体式(III)的用量，有效降低了 生产成本，也方便和简化了后处理工序；溶剂回收利用更为便捷。2. 本专利技术选择的酸催化剂除能保持其催化效果外，还具有价格低廉、容易 除去的特点，同时，由于采取的溶剂恒沸带水措施，能有效的降低反应体系中 的水份含量，从而阻止了式(III)化合物缩酮结构的酸催化水解反应，可有大 批酸催化剂被采用，减少了工业生产对单一催化剂的依赖性和局限性，达到了 快速、选择性高、收率高的效果。3. 本专利技术使用的原料的转化率高、催化剂方便去除，无需繁琐的后处理工 序，只需要移除溶剂，重结晶，抽滤，干燥等简单手续，即可得到高纯度的式(I )表示的关键中间体，与现有的包含了碱洗-酸洗-盐洗-活性炭处理等繁琐 过程的后处理工序相比，本专利技术提供的后处理手续具有操作简单，损失小，过 程废物较少，对设备要求低，环境友好等诸多优点。4. 本专利技术拓宽了廉价的酸催化剂的选择范围，在保持良好催化效果、降低成本的同时，有利于催化剂的除去同时利用非羟基溶剂作为反应介质，以及恒 沸带水技术，达到了简化工艺、降低成本、方便后处理工序，溶剂的回收利用 便捷的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备高纯度（４Ｒ，６Ｒ）－６－｛２－［５－异丙基－３－苯基－２－（４－氟苯基）－４－（苯基氨基甲酰基）－吡咯－１－基］－乙基｝－２，２－二甲基－［１，３］－二噁烷－４－基－乙酸叔丁酯的方法，其特征在于： 第一步，称取［５－甲基－４－异丙基－２－苯基－１－（４－氟苯基）－３－（苯基氨基甲酰基）－１，４－己二酮］（Ⅱ）：［（４Ｒ，６Ｒ）－２，２－二甲基－６－（２－氨乙基）－［１，３］－二噁烷－４－基－乙酸叔丁酯］（Ⅲ）的摩尔比＝０．７１～１．１２∶１，再量取酸催化剂的量为式（Ⅱ）的１．０５～１．１５倍的摩尔数；接着，氮气保护下，将（Ⅱ）、（Ⅲ）和酸催化剂在搅拌下溶解在重量为（Ⅱ）的３．０～４．２倍的非羟基溶剂中；再加热到７０～１１０℃，回流，恒沸带水；直至ＨＰＬＣ显示反应完成，即制备得到式（Ⅰ）表示的（４Ｒ，６Ｒ）－６－｛２－［５－异丙基－３－苯基－２－（４－氟苯基）－４－（苯基氨基甲酰基）－吡咯－１－基］－乙基｝－２，２－二甲基－［１，３］－二噁烷－４－基－乙酸叔丁酯的粗品； 上述酸催化剂为１－８个碳原子的羧酸、无机酸或酸性树脂；其中，１－８个碳原子的羧酸是甲酸、乙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、苯甲酸、苯乙酸、酒石酸或柠檬酸；无机酸是盐酸、硫酸、磷酸或多聚磷酸；酸性树脂是７３２强酸性苯乙烯阳离子交换树脂、１２２大孔酚醛弱酸树脂、Ｄ１１３大孔弱酸性丙烯酸系子离子交换树脂、Ｄ１５１大孔弱酸性阳离子交换树脂、Ｄ１５２大孔弱酸性阳离子交换树脂或Ｄ１５５大孔弱酸阳离交换树脂； 非羟基溶剂为５－７个碳原子的烷烃，或４－８个碳原子的醚，或烷烃∶醚为１∶０．８５体积比的混合物；其中，５－７个碳原子的烷烃是正戊烷、正己烷或正庚烷；４－８个碳原子的醚为乙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或２－甲基四氢呋喃； 第二步，先真空移除溶剂，再量取水∶异丙醇体积比为２∶５后混合，制成水－异丙醇混合溶剂，用水－异丙醇混合溶剂对第一步的式（Ⅰ）表示的（４Ｒ，６Ｒ）－６－｛２－［５－异丙基－３－苯基－２－（４－氟苯基）－４－（苯基氨基甲酰基）－吡咯－１－基］－乙基｝－２，２－二甲基－［１，３］－二噁烷－４－基－乙酸叔丁酯粗品进行重结晶，抽滤，干燥，得到式（Ⅰ）表示的ＨＰＬＣ检测纯度不低于９９．０％的合成阿托伐他汀钙的关键中间体。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，周俊，季竟竟，杨琍苹，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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