凝血酶受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术公开了由文中结构式表示的化合物，或其可药用异构体、盐、溶剂化物和多晶型物。还公开了含有所述化合物的药物组合物，以及它们用作凝血酶受体拮抗剂和大麻素受体结合剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及可在与血栓、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭、脑缺血、中风、神经变性疾病和癌症有关的疾病的治疗中用作凝血酶受体拮抗剂的外-断(nor-seco)喜巴辛(himbacine)衍生物。凝血酶受体拮抗剂又名蛋白酶活化受体(PAR)拮抗剂。本专利技术的化合物还结合于大麻素(cannabinoid)(CB2)受体并且可用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性疾病、和呼吸道疾病如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎的治疗中。本专利技术还涉及包含所述化合物的药学组合物。 已知凝血酶在不同的细胞类型中有各种活性并且已知凝血酶受体存在于细胞类型如人类的血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。因此，期望凝血醇受体拮抗剂可用于治疗血栓性的、炎性的、动脉粥样硬化的和纤维增生性的疾病，以及其中凝血酶及其受体发挥病理学作用的其它疾病。 根据涉及置换凝血酶受体上的氨基酸的结构-活性研究已经识别了凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39(1996)，第4879-4887页中，公开了四肽和五肽作为有效的凝血酶受体拮抗剂，例如，N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受体拮抗剂在1994年2月17日公布的WO94/03479中也有公开。 大麻素受体属于G蛋白偶联受体的超家族。它们分为主要分布于神经元的(predominantly neuronal)CB1受体和主要分布于外周的(predominantly peripheral)CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶(adenylate cyclase)和Ca+2和K+流动发挥其生物学作用。CB1受体的作用主要与中枢神经系统有关，CB2受体被认为具有与支气管收缩、免疫调节和炎症有关的外周作用。因而，据推测，选择性的CB2受体结合剂应该在控制与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎性疾病、和呼吸道疾病如可逆性气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎有关的疾病中有治疗应用(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635)。 已经鉴定了下式的哌啶生物碱喜巴辛， 为毒草碱性受体拮抗剂。(+)-喜巴辛的全合成在Chackalamannil等人，J.Am.Chem Soc.，118(1996)，p9812-9813中公开。 已经在US 6,063,847中公开了三环的喜巴辛相关化合物作为凝血酶受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术涉及式I表示的凝血酶受体拮抗剂 或其可药用异构体、盐、溶剂化物或多晶型物，其中 当R10不存在时，Z为-(CH2)n-； 或当R3不存在时，Z为 单虚线表示任选的双键； 双虚线表示任选的单键； n为0-2； R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基和硫代(C1-C6)烷基，或R1和R2一起形成＝O基团； R3为H、羟基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基； 当任选的双键不存在时，R34为(H，R3)、(H，R43)、＝O或＝NOR17；当双键存在时，R34为R44； Het为具有5-14个原子的单-、双-或三环的杂芳香基团，其包括1-13个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环氮可形成N-氧化物或与C1-C4烷基形成四价基团，其中Het通过环碳原子连接于B，并且其中Het基团被1-4个取代基W取代，取代基W独立地选自H；C1-C6烷基；氟代(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟-(C1-C6)-烷基；C3-C7环烷基；杂环烷基；被C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH-(C1-C6)烷基、或＝O取代的杂环烷基；C2-C6烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳基氧基；R21-芳基-NH-；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)-烯基；杂芳基氧基；杂芳基-NH-；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫代(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯基氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被(C1-C6)烷基、氨基、-OH、COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1-3个独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相邻的碳与亚甲基二氧基形成环的芳基、-C(O)NR4R5或杂芳基取代的C1-C6烷氧基； R21-芳基；其中相邻的碳与亚甲基二氧基形成环的芳基； R41-杂芳基；和其中相邻的碳原子与C3-C5亚烷基或亚甲基二氧基形成环的杂芳基； R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C7环烷基，或者R4和R5一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与它们连接的氮原子形成环； R6独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基； R7为H或(C1-C6)烷基； R8、R10和R11独立地选自R1和-OR1，条件是当任选的双键存在时，R10不存在； R9为H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或卤代(C1-C6)烷基； B为-(CH2)n本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式的任一种表示的化合物：　　　　＊＊＊　　　　或其可药用异构体、盐、溶剂化物或多晶型物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S契卡拉曼尼尔，MV契利亚，夏研，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[]