活性维生素D化合物在制备用于治疗和预防甲状旁腺机能亢进的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗与衰老和／或ＡＲＶＤＤ有关的甲状旁腺机能亢进的治疗方法，其包括使用各种有效的治疗方案给药有效量的活性维生素Ｄ化合物。本发明专利技术还涉及用于治疗和预防ＡＲＶＤＤ综合症中所包括的以下一种或多种病症的方法：（１）原发性维生素Ｄ缺乏；（２）１，２５－（ＯＨ）↓［２］Ｄ↓［３］缺乏；以及（３）１，２５－（ＯＨ）↓［２］Ｄ↓［３］抗药性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种通过使用各种有效的治疗方案给药足够量的活性维生素D化合物来治疗或者预防与衰老相关的甲状旁腺机能亢进的方法。该方法还涉及治疗或者预防与衰老相关性维生素D缺乏(ARVDD)综合症有关的甲状旁腺机能亢进。ARVDD综合症包括以下一种或者多种病症(1)原发性维生素D缺乏；(2)1，25-(OH)2D3缺乏；以及(3)由于目标器官的应答性降低导致1，25-(OH)2D3抗药性。ARVDD通常产生升高的甲状旁腺激素水平，即、甲状旁腺机能亢进。本专利技术还涉及治疗包括在ARVDD综合症范围内的一种或者多种病症的方法。
技术介绍
通常情况下，随着衰老会发生许多生理变化。其中一个变化是发现血清甲状旁腺激素(PTH)水平随年龄而增加。导致PTH增加(发现与30岁时观察的基线水平相比，在80岁时要高出50％)的原因尚未完全清楚。已有人提出有可能涉及某些形式的维生素D缺乏(例如参见Lau，K.-H.W.和Baylink，D.J.，Calcif.Tissue Int.65295-306(1999)；Pattanaungkul，S.等人，J.Clinical Endocrinol. & Metab.8511 4023-4027(2000))。另一个与衰老相关的变化是肌肉强度的下降。也有人提出有可能涉及某些形式的维生素D缺乏(Grady，D.等人，J.Clin.Endocrinol. &Metab.731111-1117(1991)；Bischoff，H.A.等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.8054-58(1999)；Theiler等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.80485-489(1999)；Bischoff，H.A.等人，Histochem.J. 3319-24(2001)；Glerup，H.“Investigations on the role of vitamin D in muscle function”，Ph.D.Thesis，Aarhus Bone and Mineral Research Group，University of Asrhus，Denmark(1999)；Gulbrandsen，C.E.和Moss，R.L.，美国专利5,350,745，1994年9月27日授权)。在ARVDD综合症中，似乎有至少3种不同亚型的维生素D缺乏，每种都随着衰老而发生，而且特征是不足量的1，25-二羟基维生素D3或其不充足的生物作用。这些亚型的维生素D缺乏包括(1)原发性维生素D缺乏，即、前体物质、维生素D和/或25-羟基维生素D3供给不足，导致不能充分地形成1，25-二羟基维生素D3；(2)1，25-二羟基维生素D3缺乏，即、肾产生1，25-二羟基维生素D3的能力下降；以及(3)1，25-二羟基维生素D3抗药性，即、目标器官对1，25-二羟基维生素D3作用的应答性降低(例如参见Lau，K.-H.W.和Baylink，D.J.，Calcif.Tissue Int.65295-306(1999)；Pattanaungkul，S.等人，J.ClinicalEndocrinol. & Metab.8511 402-4027(2000))。原发性维生素D缺乏是前体物质如维生素D和/或25-羟基维生素D3供给不足导致，产生低血清浓度的1，25-二羟基维生素D3。维生素D是作为对阳光中UV-B照射的应答通过皮肤中的光合成而提供给人体的，或者是通过食物来源得到的。阳光接触不足(这在北纬度的国家中经常见到)(Heikinehimo，R.等人(1992)Calcif tissue Int 51105-110)或者营养维生素D摄入不足(这对于老年人是常见的问题)(Toss，G.等人，Acta Med Scand 20887-89(1980))是原发性维生素D缺乏的常见诱因。光合成的或者吸收的维生素D在肝脏中进行25-羟基化，产生25-二羟基维生素D3。该肝脏羟基化作用是不受调节的而且仅是底物依赖性的。在肝脏中产生后，25-二羟基维生素D3在肾中通过肾25-羟基维生素D-1α-羟基酶转化为生理活性的1，25-二羟基维生素D3。维生素D供给不足可导致25-羟基维生素D3的浓度下降，这又会限制1，25-二羟基维生素D3的产生，导致低的1，25-二羟基维生素D3水平，即、维生素D缺乏(Ooms，ME等人，J.Bone Miner Res.101177-1184(1995))。因此，低的25-二羟基维生素D3血清浓度经常被用作原发性维生素D缺乏的诊断标志。原发性维生素D缺乏不仅是一种生理异常，而且与继发性甲状旁腺机能亢进、骨代谢增加、骨丢失、骨质疏松(Id.，Khaw，K.T.等人，Br.Med.J.305273-277(1992))、以及骨折风险增加(Eastell，R和Roggs，B.L.，“Vitamin D and osteoporosis”，Vitamin D，Feldman D，Glorieux FH，Pike JW(编辑)，Academic Press，San Diego，CA，p.695-711(1997)；Chapuy，M.C.和Meunier，P.J.，“Vitamin D insufficiencyin adults and the elderly”，Vitamin D，Feldman D，Glorieux FH，Pike JW(编辑)，Academic Press，San Diego，CA，p.679-693(1997)；Lau，K.-H.W.和Baylink，D.J.，同上)有关。与原发性维生素D缺乏不同，1，25-(OH)2D3缺乏不是由于前体物质如维生素D和/或25-二羟基维生素D3受到限制而导致，相反是由于1，25-二羟基维生素D3合成中的缺陷导致的。1，25-二羟基维生素D3缺乏导致肠钙吸收降低，血清PTH增加，骨重吸收增加，骨丢失和骨质疏松。1，25-二羟基维生素D3的发病机理与肾合成足够量的1，25-二羟基维生素D3的能力受损有关，而不是底物25-羟基维生素D3的供给不足。1，25-二羟基维生素D3缺乏在罹患肾功能不全、肾衰竭或者其他肾疾病的患者中是常见的。因此，低血清浓度的25-羟基维生素D3不是1，25-二羟基维生素D3缺乏的特征。低血清1，25-二羟基维生素D3浓度、正常血清25-羟基维生素D3浓度、钙吸收差、继发性甲状旁腺机能亢进、骨代谢增加、以及骨丢失都是1，25-二羟基维生素D3缺乏的诊断指标(参见Lau，K.-H.W.和Baylink，D.J.，同上)。还有证据说明在老年人中存在1，25-二羟基维生素D3抗药性。在老年人中，与衰老有关的各种组织和器官的功能下降可使目标器官对1，25-二羟基维生素D3产生抗药性，导致该激素的生物作用降低。在具有1，25-二羟基维生素D3抗药性的患者中需要更高浓度的1，25-二羟基维生素D3以达到与正常个体中观察到的相同的1，25-二羟基维生素D3激素作用水平。“正常的”1，25-二羟基维生素D3水平对于正常患者是足够的，但不足以满足抗药患者的生理需要。但是，1，25本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗与衰老有关的甲状旁腺机能亢进的方法，其包括向罹患所述病症的患者给药足以降低甲状旁腺激素（ＰＴＨ）血液浓度或者维持已降低的甲状旁腺激素血液浓度的量的活性维生素Ｄ化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-4-19 10/127,0051.一种治疗与衰老有关的甲状旁腺机能亢进的方法，其包括向罹患所述病症的患者给药足以降低甲状旁腺激素(PTH)血液浓度或者维持已降低的甲状旁腺激素血液浓度的量的活性维生素D化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述甲状旁腺机能亢进与衰老相关性维生素D缺乏(ARVDD)综合症有关。3.如权利要求2所述的方法，其中所述ARVDD综合症包括以下病症中的一种或者多种(1)原发性维生素D缺乏；(2)1，25-二羟基维生素D3缺乏；以及(3)1，25-二羟基维生素D3抗药性。4.如权利要求2所述的方法，其中所述活性维生素D是以下式(I)的羟基维生素D化合物 其中A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键；X3是氢或羟基，其条件是X1、X2或X3中至少一个是羟基。5.如权利要求3所述的方法，其中所述活性维生素D化合物是低钙血性羟基维生素D化合物。6.如权利要求2所述的方法，其中所述活性维生素D是以下通式(II)的1α-羟基维生素D化合物 其中A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键。7.如权利要求2所述的方法，其中所述活性维生素D是以下通式(IV)表示的24-羟基维生素D化合物 其中A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X3是氢或羟基；而X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键。8.如权利要求2所述的方法，其中所述活性维生素D是1α-羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D2、1α，24，25-三羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D3、1α-羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D4、1α，24，25-三羟基维生素D4、24-羟基维生素D2或24-羟基维生素D4。9.如权利要求3所述的方法，其中所述ARVDD综合症包括的病症是原发性维生素D缺乏。10.如权利要求3所述的方法，其中所述ARVDD综合症包括的病症是1，25-二羟基维生素D3缺乏。11.如权利要求3所述的方法，其中所述ARVDD综合症包括的病症是1，25-二羟基维生素D3抗药性。12.如权利要求2所述的方法，其中所述活性维生素D化合物与至少一种药物共同给药，该药物的特征在于能够降低患者中的骨质或者骨矿物质含量的丢失。13.如权利要求12所述的方法，其中所述药物是其他的维生素D化合物、结合雌激素、氟化钠、二膦酸酯、钴胺素、百日咳毒素或硼。14.如权利要求12所述的方法，其中所述活性维生素D化合物是在...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德B马兹斯，斯蒂芬A斯特拉格内尔，乔伊丝C孔特森，
申请(专利权)人：骨疗国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]