制备通式Ⅰ的２－取代的３－羟基－４－氰基－５－酰氧甲基－吡啶的工艺， ＊＊＊ Ⅰ 式中，Ｒ↑［１］表示甲基、异丙基、异丁基、２－丁基或苯甲基，或根据具体情况为被羟基保护或氢硫基保护的羟甲基、１－羟乙基、氢硫基甲基或对羟苯甲基，或甲基硫代乙基；Ｒ↑［２］表示酰基， 其特征在于，使通式Ⅱ的４－取代的５（４Ｈ）－噁唑酮 ＊＊＊ Ⅱ 式中，Ｒ↑［１］定义如上， 与通式Ⅲ的酰化γ－羟基－巴豆腈反应， ＊＊＊ Ⅲ 式中，Ｒ↑［２］表示酰基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡哆胺、吡哆醇及其密切相关的3-羟基-吡啶衍生物及其酸式盐的制备工艺。吡哆胺和吡哆醇属于维生素B6族。吡哆胺在大量的生物化学过程中具有重要作用，并且是吡哆醇的有用前驱体(通常，吡哆醇本身或者尤其是其盐酸盐，被称作“维生素B6”)。几乎所有的维生素B6工业合成均始于便宜、易得的丙氨酸，丙氨酸经历数个化学步骤被转化为5-乙氧基-4-甲基-噁唑(EMO)，其为此化学生产工艺中最昂贵的中间体。EMO被用作二烯，与被保护的2-丁烯-1，4-二醇进行Diels-Alder反应。随后的Diels-Alder加合物的酸催化重排以及在含水盐酸中的水解可得到盐酸吡哆醇，即商业形式的维生素B6。这可由以下反应方案1示意性地表示，其中Et表示乙基，R表示2-丁烯-1，4-二醇的保护基的组成部分 反应方案1Diels-Alder反应和酸性重排——已知的维生素B6工业合成中的关键生产步骤关于这条从EMO和被保护的2-丁烯-1，4-二醇到维生素B6最终产品的路线的文献包括美国专利3,250,778、3,296,275和3,822,274以及印度专利175,617。实践中已表明Diels-Alder反应不利地得到混合产品。由于从噁唑EMO开始的合成需要数个化学步骤并产生大量废料流产物，因此避免这些缺点以及上面提及的效率低的Diels-Alder反应的合成路线一直是很多化学研究的目标。现已令人惊讶地发现，可以通过一种新的多步骤工艺来制备吡哆胺(盐酸化物)或其它密切相关的3-羟基-吡啶衍生物，所述工艺同样始于便宜易得的丙氨酸或其它氨基酸(根据需要)，但同时避免了EMO或相关的4-取代的5-烷氧基-噁唑和Diels-Alder反应的参与。此外，与前面讨论的路线相比，对于从丙氨酸或其它氨基酸到吡哆胺、吡哆醇或其盐或相关的3-羟基-吡啶衍生物，这种新的多步骤工艺包括更少的化学步骤。这种新的多步骤工艺可由以下反应方案2示意性地表示，所述方案是始于丙氨酸(1)的最简化方案，并包括Michael受体5的酰基(即，酰化γ-羟基巴豆腈NC-CH＝CHCH2OAc)，最简单的这种基团是乙酰基(Ac) 反应方案2本专利技术的最终制备吡哆醇或其密切相关衍生物的路线的实例在反应方案2中，4-甲基-5(4H)-噁唑酮4在括号中给出，表示此化合物在其由N-甲酰基丙氨酸3生成之后不需要被分离，而是，反应后的混合物与添加的Michael受体5可以直接反应，这是经由下两个加括号的化合物6和7，得到在此路线中形成的三个3-羟基吡啶衍生物中的第一个，即化合物8，其中所述化合物6和7是假想形成的，无需被分离(如果确实形成并可被分离)。本专利技术的工艺主要体现在4-取代的5(4H)-噁唑酮(例如反应方案2中的4-甲基-5(4H)-噁唑酮4)与酰化γ-羟基巴豆腈(例如反应方案2中的γ-乙酰氧基-巴豆腈5)的反应中，该反应生成合适的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶盐(例如反应方案2中的具有2-取代的甲基和5-取代的乙酰氧甲基的吡啶衍生物8)。本工艺可以可选地包括在前步骤将N-甲酰基取代的α-氨基酸(例如反应方案2中的N-甲酰基-丙氨酸3)转化为4-取代的5(4H)-噁唑酮，特别是当所述噁唑酮在与酰化γ-羟基-巴豆腈反应之前并未从上述反应后的混合物中分离的情况下。而且，本专利技术的工艺可以可选地还包括后续的还原和水解步骤，需要该步骤将前述2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶盐(吡哆胺或其密切相关衍生物的盐，例如反应方案2中的2-甲基化合物，即吡哆胺本身，作为其二盐酸盐9示出)，本专利技术的工艺还可可选地包括通过重氮化和水解将前面最后提到的化合物转化为相应的2-取代的3-羟基-4，5-二(羟甲基)-吡啶盐(吡哆醇或其密切相关衍生物的盐，例如反应方案2中的2-甲基化合物，即吡哆醇本身，作为其二盐酸盐10示出)的最终步骤。因此，本专利技术的主要方面提供了制备通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工艺， 式中，R1表示甲基、异丙基、异丁基、2-丁基或苯甲基，或根据具体情况为被羟基保护或氢硫基保护的羟甲基、1-羟乙基、氢硫基甲基或对羟苯甲基，或甲基硫代乙基；R2表示酰基，其特征在于，使通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮 式中，R1定义如上，与通式III的酰化γ-羟基-巴豆腈反应， 式中，R2表示酰基。本专利技术的另一方面提供了制备上述通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工艺，其中通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮通过以下方法制备可选地在碱的存在下，用脱水活化剂对通式IV的N-甲酰基-α-氨基酸进行脱水和环化， 式中，R1定义如上。本专利技术的工艺还包括其它步骤首先制备通式V的2-取代的3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶盐， 式中，R1定义如上，HX为成盐的酸，其中，将按照上述制备工艺制备的通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶催化氢化并用含水矿物酸水解；最终制备出通式VI的2取代的3-羟基-4，5-二(羟甲基)-吡啶盐， 式中，R1定义如上，HX为成盐的酸，其中，将按照上述制备工艺制备的通式V的2-取代的3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶盐重氮化并水解。在以上关于式IV的N-甲酰基-α-氨基酸中的和式II、V和VI的每个化合物中的取代基R1的定义中，R1是所涉及的这些α-氨基酸的α取代基，即丙氨酸(R1＝甲基)、缬氨酸(R1＝异丙基)、亮氨酸(R1＝异丁基)、异亮氨酸(R1＝2-丁基)、苯基丙氨酸(R1＝苯甲基)、丝氨酸(R1＝羟甲基)、苏氨酸(R1＝1-羟乙基)、半胱氨酸(R1＝氢硫基甲基)、酪氨酸(R1＝对羟基苯甲基)或蛋氨酸(R1＝甲基硫代乙基)，其中在丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和酪氨酸的情况下，各个α取代基的羟基或氢硫基被保护。合适的保护基可以是低级烷基(C1-6烷基是合适的，优选甲基或乙基)或苯甲基。这些具有3个或更多个碳原子的烷基可以是直链或支链的。因此，由丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和酪氨酸衍生的适当的被保护R1基分别为烷氧甲基或苯甲氧基甲基、1-烷氧乙基或1苯甲氧乙基、烷基硫代甲基或苯甲基硫代甲基以及对烷氧苯甲基或对苯甲氧基苯甲基。优选地，R1为甲基。式III的酰化γ-羟基-巴豆腈中的、并且同样存在于在本专利技术的“核心”工艺中形成的式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶中的由R2表示的酰基适宜地为直链或支链C2-9烷酰基(羰基的C原子也算作2-9个碳原子中的一个，因此烷基部分为C1-8)；芳基-C2-9-烷酰基，其中连接羰基与芳基的C1-8亚烷基部分来自C2直链或支链；或芳酰基。芳基-C2-9-烷酰基和芳酰基的芳基可具体为未取代或取代的苯基，其中取代基适宜地选自-种或更多种低级烷基(特别是C1-6烷基)、卤原子(特别是氟、氯和溴)、硝基以及苯基和其它芳基的其它常规取代基。优选地，酰基是乙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，最优选乙酰基。通式V和VI中的、并且由催化氢化和水解步骤I-＞V中所用的成盐的酸或矿物酸HX衍生的阴离子X-适宜地为卤离子(氟离子、氯离子、溴离子或碘离子)、硫酸氢根离子(HSO4-)、磷酸氢根离子(H2PO4-)或亚磷酸氢根离子(H2PO3-)，优本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·乔治·谷姆，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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