本发明专利技术涉及式（Ⅰ）取代三唑酮、四唑酮和咪唑酮衍生物，其药物可接受酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其Ｎ－氧化物形式或其季铵盐，其中的变量如权利要求１定义，该化合物具有选择性α↓［２Ｃ］－肾上腺素能受体拮抗剂活性。本发明专利技术进一步涉及其制备方法、含有该化合物的组合物及其作为药品的用途。本发明专利技术化合物可用于预防和／或治疗中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和／或焦虑有关的压力相关疾病、认知障碍、个性障碍、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海姆氏痴呆、慢性疼痛疾病、神经变性疾病、上瘾障碍、情绪障碍及性功能障碍。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有选择性α2C-肾上腺素能受体拮抗剂活性的取代三唑酮、四唑酮和咪唑酮衍生物。本专利技术还涉及其制备方法、含有该化合物的组合物及其作为药品的用途。
技术介绍
肾上腺素能受体在内生儿茶酚胺肾上腺素与去甲肾上腺素之间形成界面，且在体内形成多重排列的靶向细胞，从而调节交感神经神经系统的生物学效应。它们可分成三种主要亚类α1、α2和β。迄今为止，有九种独特的肾上腺素能受体亚型已从数个物种克隆α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2和β3(Hieble，J.P.；et al.J.Med.Chem.1995，38，3415-3444)。可获得的α2配体只具有些边际亚型选择性。一个复杂的因子在于该α2-肾上腺素能受体配体，其为咪唑或咪唑啉，也在中度至高度亲和力的条件下与非肾上腺素能受体结合到非咪唑啉结合位置。三种α2-肾上腺素能受体亚型具有共同的性能。它们是含有胺结合亚族的7个横跨膜域的G-蛋白质偶合受体。所有这三种亚型都与Gi/o信号传输系统偶合，抑制腺苷酸环化酶、电压关卡的Ca2+通道的开启和K+通道的开启。三种受体均由独特的基因编码(Bylund，D.B.；et al.Pharmacol.Rev.1994，46，121-136和Hieble，J.P.et al.Pharmacol.Commun.1995，6，91-97)，位于不同的染色体；在人类，用于α2的基因被发现在染色体10上，α2B-基因位于染色体2上，以及α2C-基因位于染色体4上。该亚型在哺乳动物物种之间保存良好。但在大鼠和小鼠中，存在一个氨基酸取代基，其降低了啮齿动物α2A-肾上腺素能受体对传统α2-拮抗剂、育亨宾和罗扶素(rauwolscine)的亲和力。一般的共识在于此所谓的α2D-肾上腺素能受体亚型代表了人类α2A亚型的啮齿动物同系物。α2-肾上腺素能受体亚型不同地分别在细胞和组织中，明显地赋予受体具有不同的生理功能和药理活性情形。在受体基因中的不同调节区域和不同的蛋白质结构也在三种受体中给予不同的调节性能，均与受体合成及转录后的事件相关。α2-肾上腺素能受体起初以突触前受体为特征，其作为负反馈回路的部分，调节去甲肾上腺素的释放。后来，人们发现α2-肾上腺素能受体不限制在突触前位置，还具有突触后功能。α2A-肾上腺素能受体是主要的抑制性突触前受体(自体受体)，作为负反馈回路的部分，调节从交感神经元释放去甲肾上腺素。α2C-肾上腺素能受体在研究的全部中枢及末梢神经组织中是额外的突触前调节器。但是，α2A和α2C-受体的相对贡献在中枢及末梢神经之间是不同的，α2C-亚型在交感神经末端比在中枢肾上腺素能神经元更为显著(Philipp，M.et al.Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comput.Physiol.2002，283，R287-R295和Kable，J.W.et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，1-7)。α2C-肾上腺素能受体特别适于在低作用电位频率下控制神经传递素释放。相反地，α2A-肾上腺素能受体似乎主要在高刺激频率下作用于交感神经元，因此主要与在最大交感神经活化期控制去甲肾上腺素的释放有关(Bucheler，M.M.et al.Neuroscience 2002，109，819-826)。α2B-肾上腺素能受体位于突触后细胞上，调节从交感神经元中释放儿茶酚胺的效应，例如血管收缩。α2-肾上腺素能受体不仅抑制其本身神经传递素的释放，还调节中枢及末梢神经系统中多种其它神经传递素的胞外分泌。在大脑中，α2A-和α2C-肾上腺素能受体可在小鼠海马趾和脑皮质层中抑制基底神经中枢中多巴胺的释放和血清分泌。相反地，α2-肾上腺素能受体激动剂对肠胃蠕动的抑制作用只可能通过α2A-亚型媒介。α2A-和α2C-受体之间的部分功能差异可通过独特的亚细胞位置模式解释。当表达在大鼠纤维原细胞中时，α2A-和α2B-肾上腺素能受体可靶向质膜。在利用激动剂刺激时，只有α2B-肾上腺素能受体逆向内在化至核内体。α2C-肾上腺素能受体主要位于细胞内的膜隔间，暴露至冷却温度后，可由此转移至细胞表面(参见a.o.Docherty J.R.et.al. Eur.J.Pharmacol.1998，361，1-15)。缺乏或过度表达α2-肾上腺素能受体亚型的基因工程小鼠的建立，已经得到了有助于了解亚型特定功能的重要信息(MacDonald，E.et al.Trends Pharmacol.Sci.1997，18，211-219)。检验这些种类小鼠的显型，可证明α2A亚型与抑制从中枢和末梢交感神经元释放神经传递素及大部分α2-激动剂的主要媒介效应有关。α2B-亚型主要与由α2-激动剂引起的起初末梢高血压响应有关，且参与由盐引起的高血压(Link et al. Science 1996，273，803-805和Makaritsis，K.P.et al.Hypertension 1999，33，14-17)。澄清α2C-亚型的生理作用已被证明更困难。尽管相当广泛地分布在CNS中，但其在媒介非选择性α2-激动剂的心血管效应中的作用没有显示出重要。有人提出，其参与了由地美丁(dexmedetomidine)引起的降低体温和由D-安非他命引起的运动过度(Rohrer，D.K.et al.Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.1998，38，351-373)。α2C-肾上腺素能受体媒介的另一可能重要的响应是皮肤动脉的收缩，导致皮肤血流的降低(Chotani，M.A.et al.Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2004，286，59-67)。最近在双重敲昏的小鼠中进行的研究建议，α2C-肾上腺素能受体也表达在突触前的范围，在此与α2A一起活性地参与控制神经传递素的释放。虽然α2A-肾上腺素能受体在高刺激频率下特别有效，但α2C-肾上腺素能受体相反地在低刺激频率下产生作用。再者，有人建议，α2C-亚型参与了运动行为和记忆过程的调节(Bjorklund，M.et al.Neuroscience 1999，88，1187-1198和Tanila，H.et al.Eur.J.Neurosci.1999，11，599-603)。由该亚型引起的其它重要效应也包括震惊反射及对压力和运动的攻击性响应(Sallinen，J.et al.J.Neurosci.1998，18，3035-3042和Sallinen.J.et al.Neuroscience 1998，86，959-965)。最后，最近有人指出，α2C-肾上腺素能受体可导致α2-激动剂媒介的脊髓麻醉和肾上腺素能-鸦片协同作用(Fairbanks，C.A.etal.J.Pharm.Exp.Ther.2002，300，282-290。由于其在中枢神经系统中广泛分布，α2-受体影响多种行为功能。改变的α2C-肾上腺素能受体表达的效应已在几种不同行为范例中评估(Kable J.W.et al.，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，2000，29本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 药物可接受酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其Ｎ－氧化物形式或其季铵盐达到，其中 Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］各自独立地为ＣＨ或Ｎ； Ｘ↑［Ａ］和Ｘ↑［Ｂ］各自独立地为共价键或Ｃ↓［１－４］烷基，其中一个二价－ＣＨ↓［２］－单元可被一个二价苯基单元取代，和／或其中各Ｘ↑［Ａ］和Ｘ↑［Ｂ］中的一个或多个氢原子被选自卤基、氰基、羟基、氨基、氨基、氧代和甲酰基中的一个基团取代； Ｙ↑［Ａ］和Ｙ↑［Ｂ］各自独立地为选自叔丁基、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］和Ｐｉｒ； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢；烷基；芳基；芳氧基；Ｈｅｔ；－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基；以及被选自芳基、芳氧基和－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］中的一个或多个基团取代的烷基，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基； Ｐｉｒ选自吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；二吖庚因基；吗啉基；硫代吗啉基；哌嗪基；咪唑烷基；２Ｈ－吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；１，２，３，４－四氢异喹啉基；７，９－二氮杂－二环［４．２．２］癸－３－烯基和异氮杂茚基；其中各个Ｐｉｒ－基团可任意地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：羟基；氧代；烷基；烷羰基；烷基磺酰基；烷氧基羰基；芳氧烷基；一－芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基链烯基；吡咯烷基；被１或２个烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；２，３－二氢－苯并［１，４］二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被卤素取代； Ｈｅｔ为选自下述基团的一环杂环基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二吖庚因基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、２Ｈ－吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、间二氧杂环戊烯基、二噻烷基、四氢呋喃基、三唑基和三嗪基；或选自下述基团的二环杂环基团：喹啉基、异喹啉基、１，２，３，４－四氢－异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哌啶基、苯并吡喃基和咪唑并［１，２－α］吡啶基；其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JI安德雷斯吉尔，MJ阿尔卡扎瓦卡，J帕斯托弗南德茨，WHIM德林肯伯格，XJM兰格洛伊斯，J奥雅扎巴尔桑塔马里纳，JA维加拉米罗，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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