本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类结构式Ⅰ的α↓［１］－肾上腺素受体拮抗剂，其中Ｘ代表Ｂｒ或甲基。式Ⅰ化合物具有较强的α↓［１］－肾上腺素受体拮抗功能，治疗良性前列腺增生和高血压效果显著，本发明专利技术还公开了其制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类a-肾上腺素受体拮抗剂，本专利技术还公开了其 制备方法和医药用途。
技术介绍
a「肾上腺素受体(a广adrenoceptor简称a广AR)属于鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联 (GPCRs)膜表面受体家族，激动后通过激活G蛋白引发信号转导过程。c^-AR存在多种亚 型，目前可以确定a i-AR至少有a 1A， a 11 和a 10三种亚型。三种a广AR亚型拥有相似的结构 特性，都是单一的多肽链，每种亚型都具有七个跨膜区域(TMD),三种亚型的TMD之间具 有65%-75%同源性。on-AR广泛分布在多种组织器官中，在中枢神经系统中3种亚型均有高度 表达；在心肌中以OHA-AR为主；输精管和其它平滑肌组织以a 1A-AR和a ^AR为主(也存在a 1B-AR信使和蛋白)；人和鼠的肝脏分别以a,B-AR和a ,厂AR为主。高血压是世间范围的多发病，a AR拮抗剂是WHO和国际高血压联盟1999年"高血压治 疗指南"推荐的6大类一线抗高血压药物之一，它通过阻断动脉平滑肌细胞的a,-AR，产生 血管扩张效应。目前用于降压治疗的a,-AR拮抗剂有哌唑嗪、特拉唑嗪、乌拉地尔等。该类 药物无反射性交感神经兴奋性增高，因此对各种心血管应激的反应性降低，心排血量不变或 轻度升高，心血管的反射-调控机制维持于良好状态。由于a,-AR拮抗剂对血脂、糖代谢和 改善左心室肥厚等方面的有益影响，因此对高血压的治疗在某些方面仍具有一定的优势。一般认为参与全身阻力血管和血压调节的功能性a ,-AR属于a m亚型。由于a 1B-AR亚型 还介导心肌细胞收縮和生长以及远曲肾小管的Na+重吸收，并通过与{3 -AR的交互作用加强e -AR介导的心肌正性变力效应，因此，研制a 1B-AR亚型选择性拮抗剂作为新的抗高血压药物 应具有一定的优越性和临床应用前景。众多的构效关系研究「3'^提出了不同的a 1B-AR亚型选 择性模型，但是还没有得到对亚型选择性具有较好的预测能力的模型，迄今为止所发现的a ,B-AR亚型选择性化合物还比较少，也没有a!B-AR亚型选择性的药物上市。临床上用于治疗 高血压的哌唑嗪、特拉唑嗪等h-AR拮抗剂是非亚型选择性的。良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia,以下简称BPH)是常见的老年男性泌 尿系统疾病之一。BPH是前列腺的尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生，腺体的进行性肿大使 前列腺尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗塞造成排尿障碍，BPH是老年男性尿急、尿频及排尿困难的主要原因。a i-AR拮抗剂能够放松前列腺和下尿道的平滑肌，现已成为临床上广泛应 用的治疗药物。根据不同亚型的组织分布，已经证实，aM-AR的选择性拮抗剂对良性前列腺 增生治疗非常有效，而对血压影响不大。因此a 1A-AR亚型选择性拮抗剂(如Tamsulosin)是 临床上治疗BPH的主要药物。申请人在先前的研究中专利技术了 l- (2, 6-二甲基苯氧基)-2- (3, 4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷 盐酸盐(简称DDPH)，是一个较强的a「AR拮抗剂，兼有弱的钙拮抗作用。DDPHDDPH是正在研制的国家一类抗高血压新药。经大量的药理和毒理试验表明DDPH降压 效果明显，缓和，毒副作用很小，无明显的反射性心率加快。本专利技术公开了一类DDPH的衍生物，其抗高血压效果明显优于DDPH，并且本专利技术的化合 物是良好的a ,-肾上腺素受体拮抗剂，具有优良的治疗良性前列腺增生效果。 本专利技术的化合物结构如下其中X代表Br或甲基。药理试验证明，本专利技术的化合物I具有优良的a,-肾上腺素受体拮抗作用，并且药效明 显大于DDPH，下面是部分药理学试验和结果 1、大鼠肛尾肌实验测定化合物的拮抗活性大鼠肛尾肌富含a,-AR，受胆碱能神经支配较少，选择性arAR激动剂能使之产生依赖性 的收縮反应；而且大鼠肛尾肌在离体情况下，存活时间较长，对药物反应的可重复性较好， 能进行大量的样品筛选。选取体重为300 ~ 350 g的雄性SD大鼠，颈动脉放血致死，取肛尾肌标本，置Krebs营
技术实现思路
养液中，通95%02、 5%<302混合气体，浴槽温度37'C.营养液pH-7.4、静息负荷lg的条件下，平衡lh.基线稳定后，灌流液中加入盐酸可卡因、氢化可的松、普奈洛尔使其终浓度分别为M)nmolL-1、 30pmolL"及1 pmolL—1. 20 min后制备新福林累积量效曲线(CRC)，然后在三种不同浓度的哌唑嗪和待测药物存在条件下重复测定新福林CRC， Schild做图法求pA2值(pA2值，是指剂量比为2时竞争性拮抗药物浓度的负对数值。pA2值越高，表明拮抗a广AR受体的能力越强)。表l、本专利技术化合物对Phe引起的肛尾肌收縮的抑制作用(mean士SD)<table>table see original document page 5</column></row><table>表中化合物代号对应的结构见实施例。由表l可见本专利技术的化合物拮抗Od-AR受体的能力明显优于DDPH，特别是XBMI。2、亚型选择性实验通过建立共转alA、 a lB或a lD肾上腺素受体和Ga 16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gal6蛋白的活化，进而激活磷脂酶C (PLC)产生IP3和DAG， IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测受体活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，M基团解离，释出Fluo-4;由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映Ga蛋白被激活的水平。表2本专利技术化合物的alA-AK、 alB-AR、 alD-AR亚型选择性<table>table see original document page 5</column></row><table>由表2可见XBMI、 XBMI1对alA-AR亚型选择性比阳性对照药Tamsulosin和DDPH更高。3、抗前列腺增生体内评价本专利技术化合物XBMII， XBMI的抗前列腺增生作用，阳性药为保列治(非那雄胺片)。取雄性SD大鼠，体重范围300~350g。其中给药组在无菌术下手术切除双侧睾丸。另6只在无菌术下切开阴囊后缝合作为假手术组。 一周后将大鼠根据体重随机分为以下组别_表3造模后分组情况_组别 给药剂量 给药途径 动物例数模型组XBMII组XBMI组阳性对照组(保列治_^12_假手术组每天皮下注射灭菌食用油，切除睾丸的各组大鼠每天皮下注射丙酸睾丸素0.5mg/0.1ml/只，同时每天灌胃给予药物，给药容积lml/100g体重，每天一次，连续15天。末次给药24h后，动物称量体重，颈动脉放血处死大鼠，剖腹取前列腺，称取前列腺湿重，并计算前列腺脏器系数，同时采用排水法测定前列腺体积。分别取每只大鼠约一半的前列腺组织用10%甲醛固定后，进行组织学检本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｘ代表Ｂｒ或甲基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：习保民，倪沛洲，江振洲，王涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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