本发明专利技术涉及与离子通道相互作用的化合物。本发明专利技术尤其涉及具有结构式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）的化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药可接受的盐和／或溶剂化物，式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ），其中Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｌ、Ａ、ｚ和ｎ具有权利要求１中所定义的含义。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在治疗人和动物体的方法中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与离子通道相互作用的化合物。本专利技术尤其涉及与Kv家族尤其是Kv4亚家族离子通道相互作用的化合物。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在治疗人和动物体的方法中的用途和/或所述化合物在制备这种药物组合物中的用途。例如本专利技术的化合物可用于预防和/或治疗与离子通道相关的病况或疾病，尤其可用于预防和/或治疗与Kv家族离子通道相关的病况或疾病，以及更加尤为可用于预防和/或治疗与Kv4家族离子通道相关的病况或疾病。本专利技术的其他方面、实施方案、用途和优势从以下进一步描述中将变得清楚。
技术介绍
Kv4通道、及其编码序列、其生物功能/活性及其疾病关联性在本领域中已有描述，参见例如Bahring et al.，J.Biol.Chem.，Vol.276，no.26，23888-23894(2001)；Baldwin et al.，Neuron 7471-483(1991)；Dixonet al.，Circ.Res.79659-688(1996)；Dilks et al.，J.Neurophysiol.811974-1977(1999)；Kuo et al.，Cell，Vol.107，801-813(2001)；Pak etal.，Proc.Natl.Acad.Sci USA 88；4386-4390(1991)；Ohya et al.，FEBSLett.42047-53(1997)；Roberts and Tamkun，Proc.Natl.Acad.Sci USA881798-1802；Rudy et al.，Mol. Cell.Neurosci. 2；89-102(1991)；Serodioet al.，J.Neurophysiol，752174-2179(1996)；Serodio and Rudy，J.Neurophysiol.791081-1091(1998)；和Takimoto et al.，Circ.Res.81553-539(1997)以及其中引用的进一步参考。通常，Kv4通道作为电压门控钾通道参与膜去级化和复极化事件，例如，作为神经元放电的一部分和/或在此之后，和/或作为肌肉收缩/松弛循环的一部分。具体来说，以及如上述参考中所述，认为Kv4通道参与多种类型原代细胞产生的天然A型电流(Dilks et al.，同上)，尤其是肌肉和神经元细胞。已在大多神经元、尤其是CNS神经元(见Serodio和Rudy，同上，其中讨论了Kv4通道在大鼠脑中的分布)、以及心肌中(见前述Dixonet al.以及Serodio et al.，其中讨论了Kv4转录本在大鼠、狗和人心脏中的丰度和分布)中发现Kv4.2和Kv4.3转录本。还发现，与其他家族的Kv-型通道如Kv1-型通道相比，Kv4通道在阈下电位时活化并失活，失活的时间常数作为电压函数变化非常小(甚至在极负的电位时)，并且从失活中非常快地恢复过来(见Rudy和Serodio，同上)。神经元细胞中，尤其在脑神经元中，认为Kv4通道在调节放电速率、激发动作电位、形成脉冲模式以及突触后信号整合中发挥重要作用(Dilks et al.，和Bahring et al.，同上)，并且认为与这种活性导致的生理状态/失调有关(Serodio和Rudy，同上)。心脏中，认为Kv4通道在心肌尤其在心室肌肉的非钙依赖性A-型电流(“瞬时外向电流(transient outward current)”或“Ito”)中发挥主要作用，因而被认为参与早期复极化以及因此全部动作电位期间和不应期的长度(Serodio和Rudy，同上)。因此，认为Kv4通道和(易感于)心脏疾病例如心率不齐以及其他类型心衰相关(Kuo et al.，同上)。目前为止，已经克隆并表征了三种哺乳动物Kv4基因-分别称为Kv4.1(也作mSha1)、Kv4.2(也作RK5)以及Kv4.3，即来自大鼠和狗(Dixon et al，Serodio et al.，Ohya et al.以及Takimoto et al.，同上)以及来自人(Dilks et al.，以及Bahring et al.，同上；也参见例如WO98/42833以及US-A-6,395,477)。编码哺乳动物Kv4通道的基因序列也可以从公共数据库例如GenBank/NCBI中获得，如来自小鼠的Kv4.1(登记号NP_032449以及A38372)；来自人的Kv4.1(登记号BAA96454、AAF65617以及AF65516)；来自小鼠的Kv4.2(登记号NP_062671以及AAD16972)，来自大鼠的Kv4.2(登记号NP_113918)；来自人的Kv4.2(登记号AAD22053以及CAB56841)；来自小鼠的Kv4.3(登记号NM_019931以及AF384170)，来自大鼠的Kv4.3(登记号U42975)以及来自人的Kv4.3(登记号XM_052127)。上述参考还表明将来可鉴定和克隆Kv4家族的其他通道，例如从脑的神经元中，所述脑呈现Kv4-样阈下工作型A通道，但没有出现Kv4.1、Kv4.2和/或Kv4.3转录本的丰富表达(见Serodio和Rudy，同上)，或者从其他合适的组织/细胞。如上所述，哺乳动物中的Kv4通道与Shal-样基因产物具有高序列一致性(＞70％)，因而认为与其紧密相关，其中Shal-样基因产物在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中编码钾通道(见Baldwin et al，同上，另见WO 01/58952)。申请人的国际申请WO 03/097682中描述了确定化合物对Kv通道影响的分析，其中使用表达异源Kv通道如人Kv4.3通道的秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的转基因系。本领域技术人员清楚，并且在WO 03/097682中也提到，用于确定受试化合物一般地对离子通道、具体地对Kv通道的影响的其他分析和技术，比如FLIPR-技术以及应用卵母细胞。这类分析可用于确定化合物是否与这种离子通道“相互作用”。如下所述并且对于本说明书和所附权利要求，如果化合物作为离子通道例如Kv家族离子通道尤其是Kv4亚家族离子通道和/或与所述离子通道生物功能和/或通路的拮抗剂起作用，尤其是如果这种化合物可以完全或部分“阻断”这种离子通道，则认为这种化合物与所述离子通道“相互作用”。考虑到上述生物功能和疾病关联性，与离子通道相互作用的化合物可以发现作为药物活性剂的用途，尤其是用于预防和/或治疗与该化合物相互作用的离子通道相关的疾病和病症。通过非限定性实施例，与Kv4亚家族离子通道尤其是与Kv4.3离子通道相互作用的化合物(例如，本文中此后进一步描述的化合物)可用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗心脏疾病如心率不齐、高血压-诱导的心脏疾病如高血压-诱导的心脏肥大(如心室肥大)，以及神经系统疾病如癫痫、中风、外伤性脑损伤、焦虑、失眠、脊髓损伤、脑脊髓炎、多发性硬化症、脱髓鞘病、阿尔茨海默病以及帕金森氏综合征。有些已知化合物的主要缺点涉及药物不是以选择性方式工作，即，它们不在不同离子通道之间进行选择。例如很多这些化合物还阻断被称作人e本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物，其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药可接受的盐和／或溶剂化物，＊＊＊其中Ｘ↑［１］是选自－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ＝、或－Ｎ（Ｒ↑［３］）－的杂原子，其中Ｒ↑［３］选自烷基、芳烷基或烷基羰基，其中Ｘ↑［２］选自＝Ｃ－、＝ＣＨ－或－ＣＨ↓［２］－，其中ｎ是选自０或１的整数，其中Ｙ选自Ｃ、－Ｃ（Ｒ↑［５］）－或Ｎ，其中Ｒ↑［５］选自氢、氨基、烷基、羟基、烷氨基、杂芳基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基或烷基氨基羰基氨基，其中Ｚ选自－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ↓［２］－、或－ＮＨ－，其中在式Ⅰ中Ｗ选自－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［２］）－、－Ｎ（Ｒ↑［２］）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＣＨ＝、－Ｏ－或－ＣＨ↓［２］－，在式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ中Ｗ选自Ｎ或ＣＨ，其中Ｒ↑［１］选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、叠氮、氰基、或烷基、环烷基、烷氨基、烷氧基、羧基、烷基氨基羰基、烷基羰基、杂环基－烷基、杂芳基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基（烷基取代）烷基、烷基羰基氨基烷基或烷硫基，每个任选地被一个或更多取代基所取代，其中ｚ是选自１、２、３或４的整数，其中Ｒ↑［２］选自氢、烷基、环烷基、氰基烷基、烯基、芳基、氨基羰基、卤代烷基、芳烷基、环烷基烷基、酰基或炔基，其中Ａ选自芳基、环烷基、杂环基和杂芳基、每个任选地被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、叠氮、肼基、氰基、烷基、芳基、＊＊＊、杂芳基烷基、环烷基、酰基、烷氨基、烷基氨基羰基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、烷基羰基氧基、稠合杂环基、卤代烷基、烷基羰基、芳氧基、芳基羰基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、羧基、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯／盐、硫代酰胺、烷氧基羰基、脲或磺酰胺的取代基所取代，其中Ｒ↑［１５］是烷基、烷氨基或环烷基，其中Ｌ是选自单键、式－Ｒ↑［８］－Ｒ↑［９］－的基团、次烷基、次烯基、亚环烷基、－ＮＨ－（Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））↓［ｑ］－、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））↓［ｑ］－、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））↓［ｖ］－Ｏ－（Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））↓［ｗ］－、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））↓［ｖ］－Ｎ－（Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））↓［ｗ］－、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））↓［ｖ］－Ｎ－（Ｃ（Ｒ↑［４］））↓［ｗ］＝、－（Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［４］））↓［ｑ］－（Ｃ＝Ｏ）－或亚环烷基氧基亚烷基的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得拉布洛姆，扬奥克塔夫德克佩尔，埃里克皮埃尔保罗勒内富曼特罗，蒂图斯扬卡莱塔，迪尔克莱森，
申请(专利权)人：德福根有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[]
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