(联苯基)羧酸和其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有通式（Ⅰ）的化合物和／或其盐或酯，Ａ、Ｘ、Ｒ↓［１］－Ｒ↓［６］定义如下所给出。此外，本发明专利技术涉及所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病的用途，和其用于调节γ－分泌酶活性的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有通式(I)的化合物和/或其盐或酯，其中A、X、R1-R6的定义在下文给出。而且，本专利技术涉及所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病的用途和其用于调节γ-分泌酶活性的用途。阿尔茨海默氏病是年龄相关性神经退化性疾病的最常见的形式。该病主要(但并非仅)与衰老有关，临床上不仅仅表现为记忆、认知、推理和判断的进行性丧失，而且表现为情绪不稳定并逐渐导致深度精神衰退和死亡。给阿尔茨海默氏病定义的病理学标志是大脑中存在神经纤维缠结和淀粉状蛋白斑，这些被认为在该病的发病机理中起主要作用。这些斑块主要由β淀粉状蛋白前体蛋白(APP)这种695个氨基酸的蛋白之裂解产物形成的肽所组成，迄今APP的功能仅一直是各种假设的主题。APP以2步来加工，第一步(由β-分泌酶催化)产生分泌肽和膜结合C99片段。C99为γ-分泌酶介导的第二种蛋白水解活性的底物，其中导致范围在37-42个残基的肽的产生。在携带特定蛋白质(早老蛋白)的某些突变的患者中，较长同种型Aβ42的量选择性增加了，这些突变一直与早期发作家族性阿尔茨海默氏病有关。因此，很多人相信Aβ42为阿尔茨海默氏病发病机理的主要原因。现在已经很清楚，γ-分泌酶活性不能归因于一种特定蛋白质，而是事实上与包含Aph1、呆蛋白、早老蛋白和Pen-2的不同蛋白质集合有关(由De Strooper综述(2003)Neuron 38，9)。因此，尽管第二步裂解的分子机制迄今仍不清楚，但γ-分泌酶-复合物已成为探索用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物的主要靶之一。其他探索新式治疗的线索来自流行病学研究，发现摄取某些非类固醇抗炎药(“NSAID”)的实例似乎与阿尔茨海默氏病发病风险降低有关(Akiyama等(2000)Neurobiol.Aging 21，383；McGeer等(1996)Neurology 47，425；Rogers等(1993)Neurology 43，1609；Anthony等(2004)Neurology 54，2066；Stewart等(1 997)Neurology 48，626；In′tVeld等(1 999)Neurobiol.Aging 19，607)。实际上，这一发现最近得到生化研究的支持，其中证明某些NSAID对γ-分泌酶的作用(Weggen等(2001)Nature 414，6860，212；Morihara等(2002)J.Neurochem.4，1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440)。由于对所述作用的分子机理缺乏了解，因此迄今一直妨碍了显示相似作用的另外化合物的开发。因此，强烈需要调节γ-分泌酶活性由此打开新的治疗阿尔茨海默氏病途径的新型化合物。本专利技术的目标为提供这样的化合物。该目标通过具有通式(T)的化合物和/或其盐或酯来达到， 其中A为选自苯基、C3-7环烷基和杂环基的环；X为任选被一个或多个来自F、Cl、Br、I的取代基取代的线性C1-C4亚烷基，和任选被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-C4烷基；R1和R2彼此独立选自H；烷基，选自CH3、C2H5、异C3H7、正C3H7、异C4H9、正C4H9、仲C4H9、叔C4H9；烯基，选自C2H3、异C3H5、正C3H5、正C4H7、异C4H7、仲C4H7；或R1和R2为饱和或不饱和环的部分，该环具有3-6个C原子，并且在环中可含有一个或多个来自N、S或O的杂原子，若存在不止一个杂原子，则杂原子可相同或不同；R3、R4、R5和R6独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(R7R8)、S(O)2R7、SO2N(R7R8)、S(O)N(R7R8)、N(R7)S(O)2R8、N(R8)S(O)R8、S(O)2R7、N(R7)S(O)2N(R8R8a)、SR7、N(R7R8)、N(R7)C(O)R8、N(R7)C(O)N(R8R8a)、N(R7)C(O)OR8、OC(O)N(R7R8)、C(O)R7、取代和未取代的C1-C4-烷基和取代和未取代的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基这两种基团的取代基都选自F、Cl、Br、I、CF3；R7、R8、R8a独立选自H、C1-C4-烷基、杂环基和C3-7环烷基，其中C1-C4-烷基、杂环基和C3-7环烷基任选被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代。本文所用术语“取代的”包括部分和全部取代两种情况。取代基可为饱和或不饱和的。酯为式(I)的酯，其中羧基中的H被有机残基R7a取代。合适的有机残基为本领域技术人员所熟悉。优选的R7a包括下列未取代或至少单取代的烷基(优选C1-C10烷基)、烯基(优选C2-C10-烯基)、炔基(优选C3-C10-炔基)和未取代或至少单取代的饱和或不饱和的具有3-6个C-原子的非芳香环或芳香环，其在环中可含有一个或多个来自N、S或O的杂原子，若存在一个以上杂原子，则杂原子可相同或不同。所述取代基选自卤素、烷基、烯基、炔基、N、S、O、羧基、磺酰基等等，其可进一步被取代。常用的芳香基实例包括芳基(例如苯基)和杂芳基，芳基和杂芳基可被取代，优选被上述取代基取代。术语“C1-C4烷基”指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意即具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基碳的每个氢可被取代基取代。“杂环基”或“杂环”意即可含有高达最大数量双键(全饱和、部分饱和或不饱和的芳香环或非芳香环)的环戊烷、环己烷或环庚烷环，其中至少一个碳原子到4个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子取代，其中所述环通过碳原子或氮原子连接分子的其余部分。杂环实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、唑、唑啉、异唑、异唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮杂或高哌嗪。“杂环”也包括吖丁啶。在优选实施方案中，本专利技术涉及具有通式(I)的化合物和/或其盐或酯，其中A；X；R1和R2；和R3、R4、R5和R6彼此独立具有下列含义A为苯基、环丙基、环己基或6元芳香杂环；X为任选被一个或多个来自F、Cl、Br、I的取代基取代的CH2基和任选被一个或多个F、Cl、Br、I的取代基取代的C1-C4烷基；和/或R1和R2为H；或R1为H，而R2为CH3、C2H5、C3H7或C4H9或其异构体；或R1和R2为CH3，或R1、R2与其所连接的碳原子共同形成环丙基环；和/或R3、R4、R5和R6独立选自H、OH；部分或全部被F、Cl、Br、I取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-烷基、S(O)2-杂环基。在该组实施方案中，甚至更优选A、X、R1和R2和R3、R4、R5和R6所有基团具有前面所定义的含义。更优选A、X、R1和R2和R3、R4本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的化合物和／或其盐或其酯，　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　Ａ为选自苯基、Ｃ↓［３－７］环烷基和杂环基的环；　　　　Ｘ为任选被一个或多个来自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ的取代基取代的线性Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基，和任选被一个或多个Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　　　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］彼此独立选自Ｈ；烷基，选自ＣＨ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、异Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、正Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、异Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］、正Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］、仲Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］、叔Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］；烯基，选自Ｃ↓［２］Ｈ↓［３］、异Ｃ↓［３］Ｈ↓［５］、正Ｃ↓［３］Ｈ↓［５］、正Ｃ↓［４］Ｈ↓［７］、异Ｃ↓［４］Ｈ↓［７］、仲Ｃ↓［４］Ｈ↓［７］；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为具有３－６个Ｃ－原子的饱和或不饱和环的部分，该环在环中可含有一个或多个来自Ｎ、Ｓ或Ｏ的杂原子，并且若存在不止一个杂原子，则杂原子可相同或不同；　　　　Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［７］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］）、Ｎ（Ｒ↓［７］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［８］、Ｎ（Ｒ↓［８］）Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［８］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［７］、Ｎ（Ｒ↓［７］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↓［８］Ｒ↓［８ａ］）、ＳＲ↓［７］、Ｎ（Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］）、Ｎ（Ｒ↓［７］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［８］、Ｎ（Ｒ↓［７］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［８］Ｒ↓［８ａ］）、Ｎ（Ｒ↓［７］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［８］、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］）、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［７］、取代和未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基和取代和未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基这两种基团的取代基都选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］；　　　　Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［８ａ］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、杂环基和Ｃ↓［３－７］环烷基，其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、杂环基和Ｃ↓［３－７］环烷基任选被一个或多个独立选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ和ＣＦ↓［３］的取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F威尔森，A赖德，V里德，RJ哈里森，M苏诺塞，R赫南德兹帕尼，J梅杰，C鲍萨德，K斯梅尔特，J泰勒，A勒福马尔，A坎斯菲尔德，S伯克哈特，
申请(专利权)人：塞尔佐姆股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]