包含活性维生素D化合物的药物组合制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及用于抑制、改善或缓解前列腺疾病之过度增殖细胞活性的药物组合制剂，其包括（ａ）为活性维生素Ｄ化合物的第一抗癌剂；以及（ｂ）第二药剂，其中所述活性维生素Ｄ是１α，２４－二羟基维生素Ｄ↓［２］、１α，２４－二羟基维生素Ｄ↓［４］、１α，２５－二羟基维生素Ｄ↓［２］、１α，２５－二羟基维生素Ｄ↓［４］、１α－羟基维生素Ｄ↓［２］、或１α－羟基维生素Ｄ↓［４］，而且所述第二药剂选自于以下组中：（ｉ）第二抗癌剂、（ｉｉ）雄激素控制剂、（ｉｉｉ）５α－还原酶抑制剂以及它们的组合。本发明专利技术还涉及该药物组合制剂的应用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含作为第一抗癌剂的活性维生素D化合物以及其他药剂的药物组合制剂及其应用，所述其他药剂选自于第二抗癌剂、雄激素控制剂、5α-还原酶抑制剂以及它们的组合。
技术介绍
前列腺仅存在于雄性哺乳动物中，而且会产生某些增殖性疾病。前列腺之基底和基质细胞的增殖作用导致良性的前列腺增生，这是一种常见的前列腺疾病。另一种常见的前列腺疾病是前列腺癌，特别是前列腺的腺癌。前列腺的腺癌是最常见的致命性病理前列腺癌，而且最经常涉及前列腺之周围区域中上皮细胞的恶性转化。前列腺增生和前列腺癌在老年男性中都有高的发病率。在55岁以上的男性中，每4人中约有1人患有某些形式的前列腺疾病。在美国男性中，前列腺癌目前是在肺癌之后的第二癌症致死原因。前列腺癌的死亡率随年龄呈对数增长，而美国黑人的死亡率比白人的死亡率高二倍。在国际范围中，美国黑人和北欧人的死亡率是最高的，而在日本是最低的。据预测，在2000年之前，前列腺疾病的年发病率将增加90％，而年死亡率则增加37％。虽然前列腺癌在老年人中是相对无痛苦的肿瘤，但该疾病患者的寿命总地降低约10年。前列腺癌治疗的改善现已集中在早期检测上。近年来，检测某些前列腺分泌之蛋白或肽的筛选实验已增加了诊断无症状患者中患有该疾病的能力，所述前列腺分泌的蛋白或肽例如是标记物(如前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺酸磷酸酯酶(PAP)、前列腺抑制素(PIP))。在低于65岁的男性患者中治疗前列腺癌的方法主要是对该组织进行外科手术如前列腺切除术和/或放射性疗法，但是，这些攻击性方法对总存活率的影响仍有争论。对65岁以上患者进行治疗的方法长久以来是采用保守疗法，并基于消除或控制睾酮的产生。该结果通常是通过外科手术切除睾丸、给药垂体促性腺激素抑制剂如雌激素或黄体化激素释放激素(LHRH)类似物或者组合使用这些治疗方法来实现的。雌激素如己烯雌酚是从垂体腺中释放黄体化激素(LH)的强效抑制剂，该黄体化激素是调节睾酮产生的促性腺激素，因而，给药雌激素能够使睾酮血浆浓度下降至睾丸切除的水平。给药3mg/天剂量的己烯雌酚，通常能够实现最大的睾酮血浆浓度抑制作用。其他雌激素如经结合的雌激素在降低睾酮血浆浓度上与己烯雌酚几乎是同样有效的。但是，己烯雌酚具有较差的心血管分布特性，而且心血管疾病的死亡在使用大剂量己烯雌酚治疗的患者中并不是不常见的。因此，虽然最大至3mg/天剂量的己烯雌酚通常是安全的，但该治疗方法并不适合于已有心血管疾病的男性患者。前列腺癌经常转移至骨盆和腰椎，导致骨丢失以及相关的疼痛。激素调节通常对转移前列腺癌产生明显的缓解作用，改善骨疼痛以及其他与疾病有关的症状。因此，雄激素消除在晚期转移前列腺癌的治疗中也是一种主要的辅助疗法。尽管激素治疗会首先使症状缓解，但大多数患有局部不可切除或转移性疾病的患者的病情对进一步的激素疗法不产生反应。最近的研究表明，人前列腺癌细胞可在非雄激素依赖性和雄激素依赖性之间循环。此等循环可能是由于初始治疗改善后癌症又复发。在该大部分的患者中，其他形式的治疗也令人遗憾地是无效的。放射疗法通常能够缓解骨疼痛的症状，但不能治愈。疾病还会随时间而发展，并产生致命的结果。如以上所述，前列腺增生是另一种常见的前列腺增殖性疾病。该疾病在45岁以上的男性中发生，而且随年龄增加。前列腺增生在尿道周围区域开始，并进而开始局部增殖和发展压迫剩余的正常腺体。增生可压迫和阻碍尿道。治疗方法包括手术、以及给药垂体促性腺激素抑制剂和/或5α-还原酶抑制剂。在生理和生化学的另一个领域中，在过去二十年中对维生素D进行的广泛研究已确定除其在骨和矿物代谢中的传统作用外的重要生理作用。在不参与钙体内平衡的不同器官的细胞中发现了1α，25-二羟基维生素D3的特异性核受体。例如，Miller等人(52 Cancer Res.(1992)515-520)已证实了在人前列腺癌细胞系——LNCaP中的1α，25-二羟基维生素D3的生理活性的、特异性的受体。已有报道称，某些维生素D化合物和类似物是恶性细胞增殖作用的强效抑制剂和细胞分化作用的诱导剂/刺激剂。例如，颁与Suda等人的第4,391,802号美国专利公开了1α-羟基维生素D化合物，特别是1α，25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素D3，由于诱导恶性细胞(具体为白血病细胞)分化为非恶性的巨噬细胞(单核细胞)而具有强效的抗白血病活性，而且可用于治疗白血病。已有人报道了1α，25-二羟基维生素D3和其它维生素D3类似物对前列腺癌细胞系的抗增殖作用和分化作用。近来，有人报道了维生素D受体基因多型性和前列腺癌危险之间的关联，提示维生素D受体可能在研究前列腺癌并有可能对其进行治疗中具有作用。这些以前的研究绝大多数集中于维生素D3化合物。即使此等化合物的确能够有效地促进分化培养基中的恶性细胞，但是由于它们作为影响钙代谢的药剂的高效用，其在分化治疗中作为抗癌剂的实际应用受到了严重的限制。在体内有效作为抗白血病剂所需要的剂量时，由于其固有的钙血症活性，这些相同的化合物可明显诱导血钙浓度的增高并至危险的水平。也就是说，高血钙症的危险阻碍或者严重地限制了临床使用1α，25-二羟基维生素D3和其它维生素D3类似物作为抗癌剂。这表明仍需要有更大的特异性活性和选择性的化合物，即、具有抗增殖作用和分化作用但高钙血症活性低的维生素D化合物。此等化合物的需要在治疗前列腺增生和肿瘤性前列腺疾病中是最为迫切的。
技术实现思路
本专利技术提供一种药物组合制剂，其包括(a)为活性维生素D化合物的第一抗癌剂；以及(b)第二药剂，其中所述活性维生素D是1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D4、1α-羟基维生素D2、或1α-羟基维生素D4，而且所述第二药剂选自于以下组中(i)第二抗癌剂、(ii)雄激素控制剂、(iii)5α-还原酶抑制剂以及它们的组合。在根据本专利技术的药物组合物制剂中所述第一抗癌剂与第二药剂共同给药。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述第二药剂是第二抗癌剂，该第二抗癌剂优选选自于以下组中磷酸雌莫司汀、松龙苯芥、顺铂、5-氟尿嘧啶、苯丙氨酸氮芥、羟基脲、丝裂霉素、去甲氧柔红霉素、氨甲蝶呤、阿霉素和柔红霉素。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述第二药剂是雄激素控制剂，其优选选自于以下组中LHRH类似物、抗雌激素物质和抗雄激素物质。在根据本专利技术的另一个实施方案中，所述第二药剂是5α-还原酶抑制剂，该5α-还原酶抑制剂优选是非那司提。根据本专利技术的另一个方面，其提供上述药物组合制剂在制备用于治疗以异常细胞分化或细胞增殖为特征的前列腺疾病的药物中的应用。在结合权利要求书详细阅读优选实施方案的具体描述后，可了解本专利技术的其它优点和具体的适应症、组分的变化和物理特性。具体实施例方式本专利技术提供有效治疗肿瘤性和增生性疾病的方法。具体而言，本专利技术涉及抑制、改善或缓解前列腺疾病之过度增殖性细胞活性并诱导、增强或促进患病细胞之细胞分化作用的治疗方法，所述疾病例如是前列腺癌和前列腺增生。本专利技术提供用活性维生素D类似物治疗患有过度增殖性疾病之患者的新方法，所述疾病例如是前列腺癌或前列腺增生，所述活性维生素D类似物在其分子的侧链的C-24位处具有烃基团。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合制剂，其包括（ａ）为活性维生素Ｄ化合物的第一抗癌剂；以及（ｂ）第二药剂，其中　所述活性维生素Ｄ是１α，２４－二羟基维生素Ｄ↓［２］、１α，２４－二羟基维生素Ｄ↓［４］、１α，２５－二羟基维生素Ｄ↓［２］、１α，２５－二羟 基维生素Ｄ↓［４］、１α－羟基维生素Ｄ↓［２］、或１α－羟基维生素Ｄ↓［４］，而且所述第二药剂选自于以下组中：（ｉ）第二抗癌剂、（ｉｉ）雄激素控制剂、（ｉｉｉ）５α－还原酶抑制剂以及它们的组合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯W毕晓普，乔伊斯C克努森，理查德B马泽斯，
申请(专利权)人：骨疗国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]