一种用于降低或维持降低的患有晚期肾病继发的甲状旁腺机能亢进之病人的血浆甲状旁腺激素的方法，该方法包括：向所述病人给药有效量的维生素Ｄ类似物，以降低和维持血浆甲状旁腺激素水平，所述类似物包含式（Ⅰ）： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｂ和Ｃ或是氢或是在Ｃ↓［２２］和Ｃ↓［２３］之间形成的碳碳双键；并且Ｒ↓［１］是氢或羟基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术大体上涉及治疗和预防以骨质流失或不均衡的低骨矿物质含量为特征的骨代谢疾病的方法。更具体而言，本专利技术涉及一种治疗或预防晚期肾病继发之甲状旁腺机能亢进的方法，该疾病所伴随的结果之一是骨质流失或矿物含量减少(即肾性骨营养不良)。本专利技术的背景已知多数骨代谢疾病的特点是骨质或骨矿物质流失。这些疾病包括绝经后的骨质疏松症、老年性的骨质疏松症、肾上腺皮质激素引起的骨质减少、抗惊剂的骨软化和肾性骨营养不良。在这些疾病中肾性骨营养不良是在经过长期透析的晚期肾病患者中遇到的。作为一类疾病，这些骨耗竭性疾病在美国已是一种主要的且日益增长的公共健康问题。它们每年引起超过一百万人骨折，基本是脊柱、髋部和远侧前臂，结果是使美国社会每年花费超过100亿美元。遗憾的是，随着美国人口平均年龄的持续增加这些骨疾病的发生会显著增加。尽管不同的病因学，但是长期的负钙平衡导致上述提到的骨代谢疾病发展。这些疾病的共性说明刺激肠道内钙吸收或者是调节钙内环境稳定的药物可以有效地恢复钙平衡，并因此治疗或预防这类骨疾病的发展。很早就知道维生素D在刺激钙吸收和调节钙代谢中起着一种重要的作用。二十世纪七十年代维生素D活性形式(M.F.Holick等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA68，803-804(1971)；G.Jones等人，Biochemistry14，1250-1256(1975))和维生素D活性类似物(M.F.Holick等人，Science180，190，191(1973)；H.Y.Lam等人，Science 186，1038-1040(1974))的发现产生了许多关于使用这些化合物来治疗骨耗竭性疾病的兴奋与推测。检验这些活性维生素D化合物作用的动物和早期临床研究提示这类药物在恢复钙平衡上是有用的。然而维生素D化合物用于预防或治疗耗竭性骨疾病效用的最佳指示物是骨本身(或，在肾性骨营养不良的情况下，血浆甲状旁腺激素(PTH)的水平)，而不是钙吸收或钙平衡。某些使用1α，25-(OH)2维生素D3和1α-OH维生素D3的临床研究显示这些药物恢复骨质或骨矿物质流失的能力是与剂量有关的。(见J.C.Gallagher等人，Annals of Int.Med.1990；113649-655；J.Aloia等人，Amer.J.Med.84401-08(1988)；M.Shiraki等人，Endocrinol.Japan32，305-315(1985))。这些研究也显示在要求这些药物确实有效的剂量范围内，高钙血症和高钙尿症形式的毒性成为一个主要问题。尝试增加1α，25-(OH)2维生素D3的量高于0.5μg/天，其结果是经常导致毒性。在低于0.5μg/天的剂量，很难观察到临床上明显的对骨的作用。(见G.F.Jensen等人，Clin.Endocrinol.16，515-524(1982)；C.Christiansen等人，Eur.J.Clin.Invest.11，305-309(1981))。发现1α-OH维生素D32μg/天的剂量对表现出老年性骨质疏松症的病人有增加骨质的作用(O.H.Sorensen等人，Clin.Endocrinol.7，169S-175S(1977))。来源于日本的一项低钙吸收人口的临床研究数据表明，当以1μg/天服用1α-OH维生素D3时发现具有作用(M.Shiraki等人，Endocrinol.Japan32，305-315(1985)；H.Orimo等人，Bone and Mineral 3，47-52(1987))。然而以2μg/天时，接近67％的病人产生了1α-OH维生素D3的毒性，而以1μg/天时这种百分率接近20％。因此前述的方法表明由于它们的毒性，1-羟基化的维生素D化合物最好只能以适度有益于预防或治疗骨或骨矿物质含量流失的剂量服用。实际上，Aloia推荐了寻找可以避免毒性问题的服用剂量的不同路线并且允许达到较高的剂量水平。(J.Aloia等人，Amer.J.Med.84401-08(1988))尽管已报道了1α-OH维生素D3和1α，25-(OH)2维生素D3的毒性，这两个化合物仍然是作为治疗许多骨耗竭性疾病的选择药物。例如晚期肾病中，这两个药物仍然是唯一被批准的用于治疗或预防继发性甲状旁腺机能亢进的1α-羟基化维生素D形式的药物，虽然目前它们并不是在所有主要的药品市场上都被批准。目前在美国，晚期肾病困扰着大约200,000人。这种病中邻近肾单位的细胞呈进行性的失去，肾单位是从25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2合成维生素D激素(统称为“1α，25-(OH)2D”)的最初部位。另外功能化肾单位的失去导致过量磷的潴留，它能减少肾25-羟基维生素D-1α羟基化酶的活性，该酶催化合成维生素D激素的反应。这两件事说明了在轻度和中度的晚期肾病病人中通常发现低血清水平的1α，25-(OH)2维生素D的原因。1α，25-(OH)2维生素D血清水平的降低导致直接和间接机制的PTH分泌的增加和极度过量。甲状旁腺机能亢进的结果导致骨更新的显著增加，而其肾性骨营养不良的后遗症可以包括许多种其它疾病，例如囊状纤维性骨炎、骨软化、骨质疏松症、骨外的钙化和有关的疾病诸如骨痛、外周关节的炎症和Mickerberg’s硬化症。1α，25-(OH)2维生素D血清水平的降低也能引起肌无力和伴随骨骼畸形的生长迟缓(常见于儿科病人)。所有前面的晚期肾病病人的激素活性维生素D药物的临床研究都集中于维生素D3衍生的化合物。作为替代治疗试图通过使用1α，25-(OH)2D3和1α-OH维生素D3治疗或预防晚期肾病病人中继发的甲状旁腺机能亢进来治疗或预防肾性骨营养不良。如上注意到，高于0.5μg的剂量服用1α，25-(OH)2D3，特别是当一起服用控制血清磷的磷酸钙结合剂时，常引起毒性副作用(高钙血症和高磷血症)。预防继发性甲状旁腺机能亢进最少的有效剂量范围是0.25-0.50μg/天；多数病人口服治疗剂量0.5-1.0μg/天或每周静脉注射三次剂量在0.5-3.0μg之间有效。如上所述，其它常用的维生素D药物是1α-OH维生素D3，它常在超过1.0μg/天的剂量特别是和磷酸钙结合剂一起使用时常引起毒性作用。预防继发性甲状旁腺机能亢进最少的有效剂量范围是在0.25-1.0μg/天；多数病人需要的治疗剂量是1.0μg/天或更多。当1α，25-(OH)2D3或1α-OH-D3药物以较高的剂量服用时，发现效用和毒性都增加。因此由于它们的内在毒性，激素活性维生素D3化合物在它们的治疗用途上是有限的。为了减少1α，25-(OH)2D3或1α-OH-D3毒性副作用的发生，已发展了一种离子化钙浓度1.25mM的低钙透析液。然而已发现在那些没有接受剂量增加的口服钙补充剂和磷结合剂的病人中，低钙透析液的使用导致较高水平的血清PTH和磷。当钙补充剂和磷结合剂的剂量增加时，控制了血清磷的水平，但高钙血症的发生显著增加。因此有许多问题与使用目前维生素D治疗继发性甲状旁腺机能亢进有关。尽管使用激素活性维生素D3治疗继发性甲状旁腺机能亢进的这些已知的问题，目前的现有技术尚不能充分地反映具有较低内在毒性的其他维生素化合物、衍生物或类似物。本本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：乔伊斯·C·克努森，理查德·B·马泽斯，查尔斯·W·毕晓普，
申请(专利权)人：骨疗国际公司，
类型：发明
国别省市：
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