吲唑衍生物及其作为磷酸二酯酶(PDE)IV型和肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂的应用制造技术

技术编号：482300 阅读：188 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

式Ⅰ化合物＊＊＊ Ⅰ 或其可药用的盐，其中：Ｒ是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（５－１０元杂环基）其中ｍ是０至２，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，或－（Ｚ↓［１］）↓［ｂ］（Ｚ↓［２］）↓［ｃ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）其中ｂ和ｃ独立地是０或１，Ｚ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］亚烯基，而Ｚ↓［２］是Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↓［１２］，且其中所述的Ｒ基任选由１至３个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、三氟甲基、硝基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］；Ｒ↓［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］链烯基或苯基，其中所述的烷基、链烯基和苯基Ｒ↓［１］基任选由１至３个独立地选自下列的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基和卤素；Ｒ↓［２］是Ｒ↓［１９］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１２］（ＣＨＲ↓［１２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１２］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－Ｃ（＝ＮＲ↓［３２］）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［８］（ＣＨＲ↓［１２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↓［１２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１２］（ＣＨＲ↓［１２］）↓［ｍ］Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－Ｃ（＝ＮＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［２５］）Ｒ↓［２６］、－ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］ＣＨＲ↓［２８］ＮＲ↓［９］ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ａ、－ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］ＣＨＲ↓［２８］ＮＲ↓［９］Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↓［１２］）Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］ＣＨＲ↓［２８］ＮＲ↓［９］Ｐ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）↓［２］、－Ｚ↓［３］－Ｒ↓［７］或－（ＣＲ↓［１７］Ｒ↓［１８］）↓［ｍ］ＮＲ↓［９］（Ｃ（Ｏ））↓［ｑ］Ｒ↓［１０］，其中ｐ是０至２，ｍ是１至６，且ｑ是１或２；或Ｒ↓［２］是＊＊＊其中在所述的式（Ⅰａ）－（Ⅰｉ）中，式（Ⅰｆ）和（Ⅰｇ）的结构在所述的式（Ⅰｆ）和（Ⅰｇ）的碳５、６或７处连接到式Ⅰ上，式（Ⅰｃ）和（Ⅰｄ）的虚线是指单键或双键，只是在所述…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新颖的吲唑类似物。这些化合物是磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型和肿瘤坏死因子(TNF)产生的选择性抑制剂，并且它们可以用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道病、牛皮癣、变应性鼻炎、皮炎和其它炎症性疾病，中枢神经系统紊乱如抑郁症和多梗死性痴呆、艾滋病、败血症性休克和其它与产生TNF有关的疾病。本专利技术还涉及在哺乳动物，特别是人体治疗前述疾病中使用这些化合物的方法，和涉及含有这些化合物的药物组合物。下列未审美国临时专利申请也公开和要求保护吲唑衍生物，它们是PDE Ⅳ型和产生TNF的选择性抑制剂1996年6月27日申请的美国临时申请号60/021,072；1996年6月25日申请的美国临时申请号60/020,385；1996年5月3日申请的美国临时申请号60/016,861。前述未审美国临时专利申请全部并入本文作为参考。由于知道环状腺苷磷酸(AMP)是胞内第二信使(E.W.Sutherland，和T.W.Rall，《药理学评论》[Pharmacol.Rev.],12,265,(1960))，抑制磷酸二酯酶已是调制和因此治疗干扰一系列病程的靶体。最近，业已认识到截然不同的一类PDE(JA.Beavo等，《药物科学趋势》[Trends in Pharm.Sci.](TIPS).11,150(1990))，其选择性的抑制已导致改善药剂治疗(C.D.Nicholson,M.S.Hahid,TIPS,12,19,(1991)).更具体地说，业已知道，抑制PDE Ⅳ型可以导致抑制炎性介体释放(M.W.Verghese等，《分子细胞心脏病学杂志》[J.Mol.C...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ化合物或其可药用的盐，其中R是H,C1-C9烷基，-(CH2)m(5-10元杂环基)其中m是0至2,(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或-(Z1)b(Z2)c(C6-C10芳基)其中b和c独立地是0或1,Z1是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，而Z2是O、S、SO2或NR12，且其中所述的R基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、-CO2R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13和-SO2NR12R13；R1是H、C1-C9烷基、C2-C3链烯基或苯基，其中所述的烷基、链烯基和苯基R1基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基和卤素；R2是R19、-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10芳基)、-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12、-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)、-C(=NOC(O)R25)R26、-CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA、-CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)(C1-C4烷基)、-CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4烷氧基)2、-Z3-R7或-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中p是0至2，m是1至6，且q是1或2；或R2是其中在所述的式(Ⅰa)-(Ⅰi)中，式(Ⅰf)和(Ⅰg)的结构在所述的式(Ⅰf)和(Ⅰg)的碳5、6或7处连接到式Ⅰ上，式(Ⅰc)和(Ⅰd)的虚线是指单键或双键，只是在所述虚线指双键的情况下式(Ⅰc)和(Ⅰd)中的R6不存在，n是0至2,p是0至6，且m是0或1；R3是-C(O)N(CH3)(OCH3)或-(CH2)nOH，其中n是0至4；R4和R5独立地选自H、乙基、-CO2H和-C(O)NHOH；R6是H、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)或-OC(O)(C6-C10芳基)；R7是C6-C10芳基或5至10元杂环基，其中，所述的R7基任选由1至3个独立地选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-CO2R12、C1-C4烷氧基、-OC(O)(C1-C4烷基)、-NR12C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)O(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、其中n是0至2的-S(O)nR12、苯甲酰基、-NR12R13、-OR12、C1-C6链烷酰基、-Y1-(C6-C10芳基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-NH(C6-C10芳基)、-C(O)NH(C6-C10芳基)、其中n是1至3的-C(O)NR12O(CH2)n(C6-C10芳基)、和-SO2NH(C6-C10芳基)；R8是H、C1-C6烷基，或其中n是0至4的-(CH2)n(C6-C10芳基)；R9是H、-OR12、-(CH2)mA或-CH2O(CH2)mA，其中m是0至2；R10是C1-C4烷基、-OR12、-CR12R13OR12、-CR12R13NR12R13、-CR12(OR13)CR12R13OR12、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-NR12C(O)NR12R13、其中n是0至5的-S(CR12R13)nCH3、其中q是0或1的-NR12(CH2)q(吡啶基)、-P(O)(C1-C4烷氧基)2、-NR12R13、-NR12OR13、-NR12NR13R11、-NR12CH2R14、-OCH2NR12C(O)R14、-OCH2C(O)NR15R16、-OCHR12OC(O)(C1-C4烷基)、-OCHR12C(O)(C1-C3烷氧基)、-O(CH2)mR11、或-NR12(CH2)mR11，其中m是0至2；R11是H或A；每一个R12和R13独立地是H或C1-C4烷基；R14是甲基或苯基；R15是H、甲基、乙基或-CH2CH2OH；R16是H、甲基、乙基、-CH2C(O)NH2或-CH2CH2OH；每一个R17独立地是H、羟基、氰基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)R12、-CH=CR12R13、-C≡CR12、-CH2NR12R13、-CH2OR12、-C(O)NR12R13、-C(Y5)H或-CH2NR12C(O)C(O)NR12R13，其前提是，当R17是羟基时，则R18是H或C1-C4烷基；每一个R18独立地是H、氟、氰基或C1-C4烷基，其中所述的甲基任选由1至3个氟取代基取代；或R17和R18在一起形成氧代(=O)部分；R19是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基或5,6,7,8-四氢异喹啉基，其中所述的R19基团，除了所述的苯基外，任选由1至3个R23取代基取代，且其中所述的苯基R19基任选由1至3个独立地选自R23和R24的取代基取代；R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21、-C(O)C(Y2)C(O)R21或R21是H、-OR22、-NHR22、-NHOH、-NHNH2、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；R22是H、C1-C8烷基、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；每一个R23独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C7烷氧基、C2-C6亚烷基二氧基、三氟甲基、-NR12R13、硝基、-C(NR12)NR12R13、-C(O)NR12R13C(O)R12、-C(NOR12)R13、-C(NCN)NR12R13、-C(NCN)SR12、其中m是0至3的-(CH2)m(CN)、羟基、-C(O)R12、-C(O)NR12OR13、-C(O)NR12NR12R13、-OC(O)NR12R13、-NR12C(O)R12、-C(O)C(O)NR12R13、-CO2R12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13或-NR12C(O)NR12R13；每一个R24独立地是咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基或咪唑烷基，其中每一前述的R24取代基任选由1至3个R23取代基取代；R25是-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；R26是H、C1-C6烷基或其中m是0至4的-(CH2)mY4(苯基)，其中所述-(CH2)mY4(苯基)R26基团的苯基部分任选由卤素、-OR12、C1-C6链烷酰氧基、C6-C10芳氧基、-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)或-NHC(O)(C1-C4烷基)取代；每一个R27独立地是卤素、其中p是1至5的-(CH2)pNR12C(O)CH3、硝基、氰基、-NR12R13、-CO2R12、-OR12、-C(Y1)NR12R13、-NR12C(NCN)S(C1-C3烷基)、-NR12C(NCN)NR12R13、-NR12C(O)NR12R13、-NR12C(O)C(O)NR12R13、-C(=NR12)NR12R13、其中m是0至2的-S(O)mCH3、-C(=NR12)S(C1-C3烷基)、-NR12SO2(C1-C3烷基)、-OC(O)R12、-OC(O)NR12R13、-NR12SO2CF3、-NR12C(O)C(O)OR12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；R28是H、氟、氰基或C1-C2烷基，其中所述的烷基任选由1至3个独立地选自卤素、-C(O)NR12R13和-C(O)OR12的取代基取代；R29是苯基，任选由1或2个独立地选自-NR12R13、硝基、卤素、-OR12、-NHR30、-NR30R31和-C(O)OR12的取代基取代；每一个R30和R31独立地是C1-C8烷基或C2-C8链烯基；R32是吡啶-4-基，任选由1或2个独立地选自卤素和C1-C4烷基的取代基取代；每一个A独立地是C1-C6烷基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、喹啉基、苯基或萘基，其中前述的A基团任选由1至3个R27取代基取代，或A是-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q是1或2；W是O、NOH、NNH2、NOC(O)CH3或NNHC(O)CH3；Y1是O或S；Y2是O、NOH或H2；Y3是一个键或-CH=CH-；Y4是一个键、O、S或-NH-；Y5是O、NR12、NOR12、NCN、C(CN)2、CR12NO2、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·马法特，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：

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