作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的取代的杂环胺化合物制造技术

本申请涉及式(I)的环烷基吡啶-2-胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。本申请还涉及制备式(I)的化合物的方法。本申请还描述作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的式(I)的化合物。本申请还涉及包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本申请涉及式(I)的环烷基吡啶-2-胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。本申请还涉及制备式(I)的化合物的方法。本申请还描述作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的式(I)的化合物。本申请还涉及包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。【专利说明】作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的取代的杂环胺化合物
本申请涉及式(I)的环烷基吡啶-2-胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。背景在脂蛋白(例如高密度脂蛋白(HDL))的代谢中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是与HDL颗粒物理上相关的70kDa血浆糖蛋白。它促使胆固醇酯从HDL向含有载脂蛋白B的脂蛋白的输送。这种转移伴随有甘油三酯在相反方向上的转移。因此，CETP活性的降低可以导致HDL胆固醇水平的升高，并降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同时影响致动脉粥样硬化(例如LDL)和抗动脉粥样硬化(例如HDL)脂蛋白的浓度。人类中的临床研究已经表明，CETP的抑制剂可以将HDL水平有效升高30_110%。此外，流行病学研究已经表明，低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是冠状动脉病(CAD)的极大的危险因素。通常参见Gordon等人，Circulation, 79,第8-15页,1989 ；Despres等人,Atherosclerosisl53:263-272, 2000。已证明升高HDL-C降低这种风险,并且据估计，HDL-C每升高lmg/dl(0.02mmol/l)伴随2_3%的冠心病(CHD)风险降低，这一幅度与低密度脂蛋白(LDL)降低的幅度相当。人们相信，HDL的抗动脉粥样化作用部分是由于其具有促进游离胆固醇从细胞中流出并将其转运至肝的能力，这称作胆固醇逆向转运的过程。通过数种其它机制，HDL可以防止动脉粥样硬化。例如，数项研究证明HDL具有抗氧化和抗炎症效果。脂质代谢的氧化产物引起血管细胞中的炎性`细胞募集。HDL颗粒带有延缓LDL氧化的酶，包括对氧磷酶(paraoxonase)、血小板活化因子乙酰基水解酶和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶。这些酶分解促炎的、氧化的磷脂，限制它们在LDL中的蓄积。此外，apoA-1可以结合氧化的脂质，并将其从LDL移除。此外，HDL也可充当包括细菌脂多糖(LPS)的小分子的载体媒介物，从而调节LPS的炎症性效果。在内毒素性休克的动物模型中，HDL减少器官损伤和粘附分子的表达。因此，升高HDL不仅可以抗动脉粥样化，其还可以潜在地抗炎症。在本领域已记载通过CETP抑制实现的HDL升高。然而，目前无市售的CETP抑制剂。此外，其它已有的疗法(例如HDL-升高疗法和抗动脉粥样硬化疗法)具有包括严重的耐受性问题的局限性。因此，目前需要寻找包括预防或治疗与脂蛋白代谢有关的病症或疾病(例如动脉粥样硬化)的方法的替代疗法。概述因此，本申请涉及通式⑴的环烷基吡啶-2-胺衍生物:其中【权利要求】1.式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐: 2.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)的结构:3.权利要求2的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ic)的结构: 其中，Re表示: 4.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Id)的结构: 5.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ie)的结构: 6.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自: 3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-2-胺； 1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7，7_ 二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-3-基)甲基)(3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮； 3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-2-胺； 1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7，7_二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-3-基)甲基)(3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮； (E)-1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)_7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-3-基)甲基)(3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-( 二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮； (E)-1-(2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)_7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-3-基)甲基)(3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)-3-( 二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮； 3-(((3，5-双(三氟甲基)苄基)(5-(异噁唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)_7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶_2_胺； 2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7，7_二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-3-基)甲基)(3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-腈； 2-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7，7_二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-3-基)甲基)(3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-7-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-2-胺； 3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-8-甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-2-胺； 3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-7，7_ 二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-2-胺； 3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_双(环丙基甲基)_7，7- 二甲基-6，7- 二氢-5H-环戊并吡啶-2-胺；3-(((3, 5-双(三氟甲基)苄基)(2-异丙基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_双(环丙基甲基)_7，7- 二甲基-6，7- 二氢-5H-环戊并吡啶-2-胺； 3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-异丁基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_双(环丙基甲基)_7，7- 二甲基-6，7- 二氢-5H-环戊并吡啶-2-胺； 3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_双(环丙基甲基)-8，8-二甲基-5，6，7,8-四氢喹啉-2-胺； 6-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7，7_ 二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并吡啶-3-基)甲基)(3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基)苯并噁唑-2 (3H)-酮；和 3-(((3,5-双本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中，R表示R1和R2独立地选自氢、酰基、卤代烷基、?(CHRe)qR3、选自烷基或环烷基的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；R3是选自烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的基团，其中R3任选地被选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基的基团取代；在每次出现时，Ra独立地选自氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；在每次出现时，Rb独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；Rc独立地选自氢、氰基、卤素、?C(=O)?Rf、?CONRgRh、?C(=O)?CH≡CH?NRiRj、选自环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环的任选地被取代的基团，其中在每次出现时，任选的取代基独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；Rd为氢或烷基；在每次出现时，Re独立地选自氢、烷基或烷氧基；Rf为氢或烷基；Rg、Rh、Ri和Rj独立地表示氢或烷基；m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为1或2，并且q为0、1、2、3、4或5。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·博鲁阿，S·阿里昆朱，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：
国别省市：