本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的二苄胺化合物及衍生物、含有该化合物的药物组合物和该化合物在下述方面的应用：其用于提高某些血浆脂质含量（包括高密度脂蛋白－胆固醇）及降低某些其他血浆脂质含量（例如ＬＤＬ－胆固醇和甘油三酯），由此治疗某些哺乳动物（包括人类）因低含量的ＨＤＬ胆固醇和／或高含量的ＬＤＬ胆固醇及甘油三酯而加剧的疾病，例如动脉粥样硬化和心血管疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二苄胺化合物及衍生物、含有该化合物的药物组合物和它们在下述方面的应用其用于提高某些血浆脂质含量(包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)和降低某些其他血浆脂质含量(例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇及甘油三酯)，由此治疗某些哺乳动物(包括人类)受低含量的HDL胆固醇和/或高含量的LDL胆固醇及甘油三酯影响的疾病，例如动脉粥样硬化和心血管疾病。
技术介绍
动脉粥状硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是工业化世界中死亡的主要原因。虽然致力于改善一般危险因子(抽烟、肥胖、缺乏运动)并通过改善饮食和药物治疗来治疗血脂异常，但在美国冠状心脏病(CHD)仍然保持为最普遍的死亡原因，在美国心血管疾病导致总死亡数的44％，且其中的53％与冠状动脉粥状硬化心脏病有关。 这种情况发展的危险性已显示出与某些血浆脂质含量非常相关。虽然高LDL-C是最被了解的血脂异常形式，但其绝非造成CHD的唯一显著的与脂质有关的促成因素。低HDL-C也是CHD的已知危险因子(Gordon，D.J.等人“High-density Lipoprotein Cholsterol and Cardiovascular Disease(高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病)”，Circulation，(1989)，798-15)。 高LDL-胆固醇和甘油三酯含量与发展心血管疾病的风险是正相关的，而高HDL-胆固醇含量与发展心血管疾病的风险则是负相关的。因此，血脂异常并非CHD的单一风险分布，而是可能包括一种或多种脂质畸变。 在与控制这些疾病的血浆含量相关的原理的许多因素中，胆固醇酯转化蛋白(CETP)的活性影响三者全部。在包括人类在内的多种动物中发现的这种70,000道尔顿的血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒[包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒)之间传递胆固醇酯和甘油三酯。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。这种对脂蛋白特性的作用被认为是前-粥状硬化，特别是对于其脂质分布构成较高CHD风险的对象。 现今市面上并没有完全令人满意的提高HDL的疗法。烟酸可显著增加HDL，但具有严重的耐受性问题，这会降低顺应性。纤维酸盐(贝特类药物，fibrates)和HMG CoA还原酶抑制剂提高HDL-C，但对于某些患者，其结果是增加了非常少的比例(～10-12％)。因此，仍然存在对于提高血浆HDL含量从而使动脉粥状硬化的进展逆转或减缓的经准核的治疗药剂的尚未被满足的医学需要。 因此，虽然存在各种不同的抗动脉粥状硬化的疗法，但在此可选疗法的领域中仍然存在持续的需要和持续的研究。
技术实现思路
本专利技术涉及根据式(I)的化合物 或所述化合物的药学可接受的盐；其中 A是-COO(C1-C4)烷基、氰基、-CHO、-CONH2、-CO(C1-C4)烷基或Q，其中Q是完全饱和、部份不饱和或完全不饱和的5或6元环，其中，除了与式I的N相连的原子之外的每个环原子可以被氮、氧或硫原子所代替，且其中每个环原子选择性地以氰基、具有1至6个碳原子的完全饱和或部份不饱和或完全不饱和的直链或支链、或者具有3至8个碳原子的完全饱和或部份不饱和或完全不饱和的环来单或二取代，其中所述链或环的每个碳原子选择性地被选自氮、氧或硫的杂原子所代替，且所述链或环的所述碳原子选择性地以氨基、卤素、氰基、羟基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、选择性地被1-9个卤素或者1或2个羟基取代的(C1-C6)烷基、选择性地被1-9个卤素或者1或2个羟基取代的(C1-C6)烷氧基、或者选择性地被1-9个卤素或者1或2个羟基取代的(C1-C6)烷硫基来单、二或三取代，且所述链或环的所述氮原子选择性地以氰基、氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、或者选择性地以1-9个卤素或者1或2个羟基取代的(C1-C6)烷基)来单或二取代，所述链或环的所述硫原子被1或2个氧基、1-5个氟或氨基所取代，且所述链或环选择性地被基团V所单、二或三取代，其中V是含有0-4个选自氮、氧或硫的杂原子的完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的3-6元环，并且选择性地以1-5个选自氢、卤素、氰基、羟基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、选择性地被1-9个卤素或者1或2个羟基取代的(C1-C6)烷基、选择性地被1-9个卤素或者1或2个羟基取代的(C1-C6)烷氧基、或者选择性地被1-9个卤素或者1或2个羟基取代的(C1-C6)烷硫基来取代； B是-NR15R16或者具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的3-8元杂环，其中，所述杂环在杂原子处与Y相连，且其中所述杂环选择性地被R20所单或二取代； X是C或N，其中若X是N，则R4不存在； Y是-CR11R12； R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是氢；卤素；氰基；羟基；硝基；选择性地以1-9个卤素、1或2个羟基、1或2个(C1-C6)烷氧基、1或2个氨基、氰基、氧基或羧基取代的(C1-C6)烷基；选择性地以1-9个卤素、1或2个羟基或氰基取代的(C1-C6)烷氧基；或者选择性地以1-9个卤素或者1或2个羟基或氰基取代的(C1-C6)烷硫基，或 R1与R2或R2与R3一起形成部份不饱和或完全不饱和的5-7元环，其中所述环的每个碳原子选择性地以氧原子代替，其中氧原子彼此不相连接，其中所述环选择性地以卤素来单、二、三，或四取代，且选择性地以羟基；氨基；硝基；氰基；氧基；羧基；选择性地以1-9个卤素、1或2个羟基、1或2个(C1-C6)烷氧基、1或2个氨基、1或2个硝基、氰基、氧基或羧基取代的(C1-C6)烷基；或选择性地以1-9个卤素、1或2个羟基或氰基取代的(C1-C6)烷氧基来单或二取代； 每个R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、芳基或选择性地以1-9个卤素取代的(C1-C6)烷基； R11是氢；芳基；选择性地被芳基、1-3个(C1-C6)烷基、1-3个(C1-C6)烷氧基、1-3个(C1-C6)卤代烷基、1或2个羟基、或者1-9个卤素所取代的(C3-C6)环烷基；或者选择性地被芳基、1-3个(C1-C6)烷氧基、1-3个(C1-C6)卤代烷基、1-3个(C1-C6)卤代烷氧基、1或2个羟基、或者1-9个卤素所取代的(C1-C6)烷基； R12是氢； R15和R16各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-SO2-R10、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-(C2-C6)烯基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-芳基、-(C0-C6)烷基-杂芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-杂芳基、-(C0-C6)烷基-杂环、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)环烯基、(C2-C6)炔基、C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物 ＊＊＊ 式Ⅰ 或所述化合物的药学可接受的盐；其中 Ａ是－ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氰基、－ＣＨＯ、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或Ｑ，其中Ｑ是完全饱和、部份不饱和或 完全不饱和的５或６元环，其中，除了与式Ⅰ的Ｎ相连的原子之外的每个环原子可以被氮、氧或硫原子所代替，且其中每个环原子选择性地以氰基、具有１至６个碳原子的完全饱和或部份不饱和或完全不饱和的直链或支链、或者具有３至８个碳原子的完全饱和或部份不饱和或完全不饱和的环来单或二取代，其中所述链或环的每个碳原子选择性地被选自氮、氧或硫的杂原子所代替，且所述链或环的所述碳原子选择性地以氨基、卤素、氰基、羟基、氧基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基所取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基所取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、或者选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基所单、二或三取代，且所述链或环的所述氮原子选择性地以氰基、氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、或者选择性地以１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）来单或二取代，所述链或环的所述硫原子被１或２个氧基、１－５个氟或氨基所取代，且所述链或环选择性地被基团Ｖ所单、二或三取代，其中Ｖ是含有０－４个选自氮、氧或硫的杂原子的完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的３－６元环，并且选择性地以１－５个选自氢、卤素、氰基、羟基、氧基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、或者选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基来取代； Ｂ是－ＮＲ↑［１ ５］Ｒ↑［１６］或者具有１或２个选自氧、氮和硫的杂原子的３－８元杂环，其中，所述杂环在杂原子处与Ｙ相连，且其中所述杂环选择性地被Ｒ↑［２０］所单或二取代； Ｘ是Ｃ或Ｎ，其中若Ｘ是Ｎ，则Ｒ↑［４］不存在； Ｙ是－ＣＲ↑［１１］Ｒ↑ ［１２］； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地是氢；卤素；氰基；羟基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治钱格，拉维S加里吉帕蒂，布鲁斯A利夫克，戴维A佩里，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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