本发明专利技术公开了二苄胺化合物和衍生物；含有这种化合物的药物组合物；以及这种化合物在下述方面的应用：其用于提高某些血浆脂质含量（包括高密度脂蛋白－胆固醇）并降低某些其它血浆脂质含量（例如ＬＤＬ－胆固醇和甘油三酯），由此治疗某些哺乳动物（包括人类）中由低ＨＤＬ胆固醇含量和／或高ＬＤＬ－胆固醇和甘油三酯含量而加剧的疾病（例如动脉粥状硬化和心血管疾病）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二千胺化合物和衍生物；含有这种化合物的药物组合 物；以及这种化合物在下述方面的应用其用于提高某些血浆脂质(包 括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)的含量并降低某些其它血浆脂质含量 (例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯)，由此治疗受低HDL胆固 醇含量和/或高LDL-胆固醇和甘油三酯含量影响的疾病，例如包括人类 在内的某些哺乳动物(即，在其血浆中具有CETP者)的动脉粥状硬化和 心血管疾病。
技术介绍
动脉粥状硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是工业化世界中死 亡的主要原因。虽然致力于改善一般危险因子(抽烟、肥胖、缺乏运动) 并通过改善饮食和药物治疗来治疗血脂异常，但在美国冠状心脏病 (CHD)仍然保持为最普遍的死亡原因，在美国心血管疾病导致总死亡数 的44%,且其中的53°/。与冠状动脉粥状硬化心脏病有关。这种情况发展的危险性以显示出与某些血浆脂质含量非常相关。 虽然高LDL-C是最被了解的血脂异常形式，但其绝非造成CHD的唯一 显著的与脂质有关的促成因素。低HDL-C也是CHD的已知危险因子 (Gordon, D.J.等人"High-density Lipoprotein Cholsterol and Cardiovascular Disease (高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病)，，， Circulation, (1989), 22: 8-15)。高LDL-胆固醇和甘油三酯含量与发展心血管疾病的风险是正相关 的，而高HDL-胆固醇含量与发展心血管疾病的风险则是负相关的。因 此，血脂异常并非CHD的单一风险分布，而是可能包括一种或多种脂 质畸变。在与控制这些疾病的血浆含量相关的原理的许多因素中，胆固醇 酯转化蛋白(CETP)的活性影响三者全部。在包括人类在内的多种动物中发现的这种70，000道尔顿的血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒[包括 高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL) 和乳糜微粒)之间传递胆固醇酯和甘油三酯。CETP活性的净结果是降低 HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。这种对脂蛋白特性的作用被认为是前-粥状硬化，特别是对于其脂质分布构成较高CHD风险的对象。现今市面上并没有完全令人满意的提高HDL的疗法。烟酸可显著 增加HDL，但具有严重的耐受性问题，这会降低顺应性。纤维酸盐(贝 特类药物，fibrates)和HMGCoA还原酶抑制剂提高HDL-C，但对于某些 患者，其结果是增加了非常少的比例(-10-12%)。因此，仍然存在对于 提高血浆HDL含量从而使动脉粥状硬化的进展逆转或减緩的经准核的 治疗药剂的尚未被满足的医学需要。因此，虽然存在各种不同的抗动脉粥状硬化的疗法，但在此可选 疗法的领域中仍然存在持续的需要和持续的研究。
技术实现思路
本专利技术涉及根据化学式I的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>化学式I，或者该化合物的药学可接受的盐；其中A是-COO(C广C4)烷基、氰基、-CHO、 -CONH2、 -CO(CrC4)烷基或 Q,其中Q是完全饱和、部份不饱和或完全不饱和的5或6元环，其中，子所代替，且其中每个环原子选择性地以氧基、氰基、具有1至6个碳 原子的完全饱和或部份不饱和或完全不饱和的直链或支链、或者具有3 至8个碳原子的完全饱和或部份不饱和或完全不饱和的环来单或二取代，其中所述链或环的每个碳原子选择性地被选自氮、氧或硫的杂原 子所代替，且所述链或环的所述碳原子选择性地以氨基、卣素、氰基、 羟基、氧基、羧基、(d-C6)烷氧基羰基、选择性地被1-9个闺素或者1 或2个羟基取代的(d-C6)烷基、选择性地被l-9个卣素或者l或2个羟基取代的(d-C。烷氧基、或者选择性地被1-9个卣素或者1或2个羟基取代的 (C,-Q)烷硫基来单、二或三取代，且所述链或环的所述氮原子选择性 地以氰基、氧基、(d-C6)烷氧基羰基、或者选择性地以1-9个卣素或者1 或2个羟基取代的(C,-C6)烷基)来单或二取代，所述链或环的所述硫原子 被1或2个氧基、l-5个氟或氨基所取代，且所述链或环选择性地被基团 V所单、二或三取代，其中V是含有0-4个选自氮、氧或硫的杂原子的完 全饱和、部分不饱和或完全不饱和的3-6元环，并且选择性地以l-5个选 自氢、卣素、氰基、羟基、氧基、羧基、(C,-Q)烷氧基羰基、选择性 地被l-9个卣素或者l或2个羟基取代的(d-C6)烷基、选择性地被l-9个卣 素或者1或2个羟基取代的(C,-C6)烷氧基、或者选择性地被l-9个卣素或 者1或2个羟基取代的(C,-C6)烷硫基来取代；B是-OR"或-S(0)nR";X是C或N，其中若X是N,则R4不存在；Y是-CR111112.,R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和117各自独立地是氢；卣素；氰基;羟 基；硝基；选择性地以l-9个卤素、l或2个羟基、1或2个(C,-C6)烷氧基、 l或2个氨基、氰基、氧基或羧基取代的(d-C6)烷基；选择性地以l-9个 卣素、l或2个羟基或氰基取代的(d-C6)烷氧基；或者选择性地以l-9个 卣素或者1或2个羟基或氰基取代的(C,-C6)烷硫基，或R1与112或112与E —起形成部份不饱和或完全不饱和的5-7元环，其 中所述环的每个碳原子选择性地以氧原子代替，其中氧原子彼此不相 连接，其中所述环选4奪性地以卣素来单、二、三，或四取代，且选择 性地以羟基；氨基；硝基；氰基；氧基；羧基；选择性地以l-9个卣素、 l或2个羟基、l或2个(d-C6)烷氧基、l或2个氨基、l或2个硝基、氰基、 氧基或羧基取代的(C,-C6)烷基；或选择性地以l-9个卣素、l或2个羟基 或氰基取代的(CVC6)烷氧基来单或二取代；每个R8、 R9、 R1Q、 R。和R"各自独立地是氢、芳基或选择性地以l-9个卣素取代的(d-C6)烷基；R"和R^各自独立地是氣；具有1至2个碳原子的完全饱和、部份不饱和或完全不饱和的链；或具有3至10个碳原子的完全饱和、部份不饱 和或完全不饱和的单或二环，其中所述环选择性地为二环，且其中所 述环的每个碳原子选择性地以选自氮、氧或硫的杂原子取代，且所述 链或环的所述碳原子选择性地以R"来单、二或三取代，且其中R"和R12 不在杂原子处与Y的碳相连接，且其中R"和R^不都是氢，或者R"与R^—起形成选择性地具有l-4个选自氧、氮和硫的杂原子的 完全饱和或部份不饱和的3-8元单环或二环，其中该环选择性地以R19 来单、二或三取代；R17和R18各自独立地是-(C广C6)烷基-NR8R9 、 -(Co-C6)烷基-co-nr8r9、 -(0>-(:6)烷基-0>0111°、 -(<:1-(:6)烷基-服13-(0)-(:6)烷基-CO-0-R1G 、 -(CrQ)烷基-NR13-(C。-C6)烷基-CO-R14 、 -(C,-C6)烷基 -NR'3-(C。-C6)烷基-S02-R1。、 -((^-(:6)烷基-0-(:0-服8119、 -(C2-C6)烯基-co-o-r1q、 -(0)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化学式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ 化学式Ⅰ， 或所述化合物的药学可接受的盐；其中： Ａ是－ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氰基、－ＣＨＯ、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或Ｑ，其中Ｑ是完全饱和 、部份不饱和或完全不饱和的５或６元环，其中，除了与化学式Ⅰ的Ｎ相连的原子之外的每个环原子可以被氮、氧或硫原子所代替，且其中每个环原子选择性地以氧基、氰基、具有１至６个碳原子的完全饱和或部份不饱和或完全不饱和的直链或支链、或者具有３至８个碳原子的完全饱和或部份不饱和或完全不饱和的环来单或二取代，其中所述链或环的每个碳原子选择性地被选自氮、氧或硫的杂原子所代替，且所述链或环的所述碳原子选择性地以氨基、卤素、氰基、羟基、氧基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、或者选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基来单、二或三取代，且所述链或环的所述氮原子选择性地以氰基、氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、或者选择性地以１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基）来单或二取代，所述链或环的所述硫原子被１或２个氧基、１－５个氟或氨基所取代，且所述链或环选择性地被基团Ｖ所单、二或三取代，其中Ｖ是含有０－４个选自氮、氧或硫的杂原子的完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的３－６元环，并且选择性地以１－５个选自氢、卤素、氰基、羟基、氧基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、或者选择性地被１－９个卤素或者１或２个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基来取代； Ｂ是－ＯＲ↑［１７］或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１８］； Ｘ是Ｃ或Ｎ，其中若Ｘ是Ｎ，则Ｒ↑［４］不存在； Ｙ是－ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［ ７］各自独立地是氢；卤素；氰基；羟基；硝基；选择性地以１－９个卤素、１或２个羟基、１或２个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治钱格，拉维S加里吉帕蒂，布鲁斯A利克，戴维A佩里，曾东翔，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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