皮肤刺激抑制剂和经皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术的目的是提供确认对药物具有充分的皮肤刺激降低效果的经皮吸收制剂用皮肤刺激抑制剂、及含有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂。本发明专利技术的一实施方式是提供一种皮肤刺激抑制剂，其含有选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的甾醇化合物，且用于减少由药物及药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂引起的皮肤刺激，所述药物是选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的1种以上碱性药物、及其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及皮肤刺激抑制剂、及含有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂。
技术介绍
自皮肤给药的经皮吸收制剂与注射剂及口服剂相比，优点在于可避免药物的血中浓度急剧上升，容易使药物吸收持续，可避免肝脏的首过效应、及显现副作用时可停止给药等。另一方面，通过使用经皮吸收制剂给予药物时，所应用的皮肤有时会产生搔痒、潮红、起疹、疼痛、湿疹及皮炎等皮肤刺激。 在专利文献I中记载了通过添加对苯二酚糖苷、泛硫乙胺、氨甲环酸或卵磷脂，可选择性降低5-羟色胺再摄取抑制剂对皮肤的刺激。另外，专利文献2中记载了氧化钛及氢氧化铝可降低非留体类消炎镇痛药对皮肤的刺激。已知具有留体骨架的留体类一般具有抗炎效果，但例如如专利文献3所记载，胆固醇并不具有抗炎活性。另外专利文献4中记载了，胆固醇在含有二膦酸盐的带型经皮吸收制剂中，具有抑制皮肤刺激性的效果。现有技术文献专利文献专利文献I :特开2007-284378号公报专利文献2 :特开2007-045738号公报专利文献3 :特开平4-501415号公报专利文献4 :国际公开2009/075258号公报
技术实现思路
专利技术要解决的课题然而，以专利文献I及2的方法，虽可获得降低皮肤刺激的效果，但仅限于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以及非留体类消炎镇痛药等特定的药物，且有时降低皮肤刺激的效果并不充分。另外，在专利文献3记载的经皮吸收制剂中由胆固醇产生的效果，限定于含有二膦酸盐的经皮吸收制剂，并未确认含有其他药物的经皮吸收制剂中的降低皮肤刺激的效果O因此，本专利技术的一个目的是提供可对广泛的药物具有充分降低皮肤刺激效果的经皮吸收制剂用皮肤刺激抑制剂、以及配合有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂。解决课题的手段本专利技术人等为了解决上述课题反复进行了深入的研究，结果意外地发现，不具有抗炎活性的胆固醇具有可降低因药物引起的皮肤刺激的作用(抑制作用)，至此完成了本专利技术。S卩，本专利技术的一实施方式是提供一种皮肤刺激抑制剂，其含有选自胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物中的留醇化合物，用于减少由药物及药物以外的经皮吸收制剂中使用的配合剂引起的皮肤刺激，所述药物是选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古丁和西酞普兰中的I种以上碱性药物、及其药学上可接受的盐。通过该皮肤刺激抑制剂，可对用于广泛的药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂具有充分的降低皮肤刺激效果O用于上述药物以外的经皮吸收制剂的配合剂，可以是经皮吸收促进剂，且该经皮吸收促进剂选自月桂酸二乙醇胺(LADA)、丙二醇单月桂酸酯和山梨糖醇酐单月桂酸酯时，可获得特别显著的降低皮肤刺激效果。本专利技术的其他实施方式是提供含有有效量的上述皮肤刺激抑制剂、上述药物和/或上述配合剂的经皮吸收制剂。根据该经皮吸收制剂，不会影响药物的释放量，且可获得充分的降低皮肤刺激效果。 上述经皮吸收制剂以经皮吸收制剂的总量为基准，可含有O. I 30质量％的上述皮肤刺激抑制剂。另外，上述经皮吸收制剂中药物与皮肤刺激抑制剂的质量比可以是30 I 1:10。根据该经皮吸收制剂，可获得更高的降低皮肤刺激效果。专利技术效果根据本专利技术，可提供对广泛的药物具有充分降低皮肤刺激效果的经皮吸收制剂用皮肤刺激抑制剂、及含有该皮肤刺激抑制剂的经皮吸收制剂。附图说明图I是表示实验例4的结果的图表。图2是表示实验例5的结果的图表。图3是表示实验例7的结果的图表。具体实施例方式(皮肤刺激抑制剂)本专利技术一实施方式的皮肤刺激抑制剂选自胆固醇、胆固醇衍生物及胆固醇类似物。已知胆固醇是(3 β )-胆甾-5-烯-3-醇胆甾-5-烯-3 β -醇，为高等动物细胞膜的必须成分。胆固醇衍生物是指天然或合成的胆固醇衍生物，可举出例如作为在羟基的部分键合有脂肪酸的酯体的酰基胆固醇。另外，胆固醇类似物是指天然或合成的胆固醇类似物，可举出例如来自植物细胞的谷固醇、豆留醇、岩藻留醇、菠菜留醇、菜油留醇及菜籽留醇等植物甾醇、来自真菌的麦角固醇等。胆固醇、胆固醇衍生物和胆固醇类似物全部被分类为留体类，属于其中被称为甾醇(甾体醇)的亚组。皮肤刺激抑制剂可以是这些留醇化合物中的I种或2种以上的组合。根据上述皮肤刺激抑制剂，可降低由药物、特别是具有产生皮肤刺激倾向的药物引起的皮肤刺激。对作为表现药物对皮肤刺激的机理之一的表皮细胞的免疫反应进行了各种研究。表皮细胞会释放细胞因子、趋化因子、发炎介质及细胞生长因子等许多炎症诱导物质至细胞外，及通过在细胞上表现细胞因子受体、粘着因子及MHC II型而扮演在皮肤免疫中重要的角色(皮肤免疫手册(中外医学社))。例如表皮细胞释放的炎症诱导物质(皮肤刺激介质)的介白素(IL) -I a、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-a、GM-CSF, IL-6、IL-7、IL-15、TFG-a、双向调节因子、HB-EGF, bFGF、VEGF、PDGF、SCF、IFN-P ,IFN-y,TGF-β 、MIP_3a 、IP-9、IP_10、Mig、IL_8、GR0a ,RANTES,MCP-I、TRAC、前列腺素、白三烯、P物质、活性氧及氮氧化物，相当各种各样，且各自具有复杂的相互作用而调解免疫反应。因此，本说明书中，降低皮肤刺激是指在使用表皮细胞的体外试验中，由药物产生前列腺素E2 (PGE2)、IL-I a、IL_6、IL-8等，即皮肤刺激介质的产生减少，和/或在体内试验中，由药物产生的红斑及浮肿等皮肤刺激降低。皮肤刺激可按照例如Draize等人的评价标准(参考文献Draize JH.等人，J Pharmacol Exp Ther. 1944 ；82 :377-390),评价使用部位的红斑及浮肿，再以各评点为基准，通过计算皮肤一次刺激指数(Primary IrritationIndex, PU)来评价。另外，本说明书中的皮肤刺激是指将经皮吸收制剂给予局部皮肤时所产生的搔痒、潮红、起疹、疼痛、湿疹及皮炎等副作用。皮肤刺激抑制剂是与作为用于选自托特罗定、阿塞那平、比索洛尔、利培酮、尼古 丁和西酞普兰中的I种以上碱性药物及其药学上可接受的盐的药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂，一起配合到经皮吸收制剂中。由用于药物和/或药物以外的经皮吸收制剂的配合剂引起的对皮肤刺激，可通过上述皮肤刺激抑制剂显著地降低。上述药物均为碱性药物，可作用于受体。本专利技术人认为对由这些碱性药物产生的皮肤刺激的上述皮肤刺激抑制剂的皮肤刺激降低效果，可能是上述特定的留醇化合物抑制由这些碱性药物产生的发炎介质。在本说明书中，用于药物以外的经皮吸收制剂的配合剂是指经皮吸收制剂所含的成分中，药效成分(也称“药物”)以外的成分，虽然根据经皮吸收制剂种类而异，但一般可含有安定剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂、增溶剂、还原剂、缓冲剂、甜味剂、基剂、挥发助剂、吸收促进剂、共力剂、粘合剂、助悬剂、固化剂、抗氧化剂、光泽剂、香料、效力增强剂、包衣剂、持续化剂、湿润剂、湿润调整剂、填充剂、清凉化剂、粘接剂、增强剂、香味剂、着色剂、糖衣剂、等渗剂、软化剂、乳化剂、粘着剂、增粘剂、粘稠剂、发炎抑制剂、发热剂、发泡剂、PH调节剂、皮肤保护剂、赋形剂、浮游剂、分散剂、崩解剂、崩解助剂、芳香剂、防潮剂、防腐剂、捕捉剂、保存剂、无痛化剂、诱导剂、溶解剂、溶解助剂、溶剂、脱模剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：隈秀和，新健治，铃木一弘，间和之助，
申请(专利权)人：久光制药株式会社，
类型：
国别省市：