促肾上腺皮质素释放因子-结合蛋白抑制剂及其用途制造技术

通过给病人投用促肾上腺皮质素释放因子（ＣＲＦ）／促肾上腺皮质素释放因子（ＣＲＦ）－结合蛋白复合物的配体抑制剂可以使其脑中游离ＣＲＦ水平提高。该配体抑制剂和ＣＲＦ－结合蛋白结合导致ＣＲＦ的释放。该配体抑制剂可以是ＣＲＦ衍生出的一种肽或者是一种相关蛋白或者非肽。投用该配体抑制剂可以引起学习和记忆的改善，从而减少食物摄取或者为那些和脑中ＣＲＦ低水平相关的疾病，特别是早老性痴呆提供治疗。本发明专利技术也提供了为了选择用于在体内对哺乳动物用药的特别有效的ＣＲＦ拮抗剂对化合物进行筛选的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总地涉及提高内源性神经肽水平，特别是提高脑内促肾上腺皮质素释放因子水平的方法。本专利技术的背景最近的临床资料显示CRF和神经精神病以及神经退化性疾病，如早老性痴呆相关。早老性痴呆是一种能导致进行性记忆丧失或痴呆的神经退化性脑疾病。据目前估计，在美国有超过二百万的人遭受此疾病的折磨。尤其是作为证据的几个迹象显示CRF和早老性痴呆(AD)相关。首先，在AD中受影响的大脑皮质区域有引人注目(超过50％)的CRF的降低(Bissette等人，JAMA 2543067，1985；De Souza等人，大脑研究(Brain Research)397401，1986；Whitehouse等人，神经病学37905，1987；De Souza，医院实践(Hospital Practice)2359，1988；Nemeroff等人，规则肽(Regul. Peptides)25123，1989)以及相应的CRF受体的增加(De Souza等人，1986；De Souza，1988)，而在非受影响的皮层区域内，既无CRF的也无CRF受体的数量上的变化(De Souaz等人，1986)。其次，化学亲和力交联研究表明在AD患者的大脑皮层中增加的CRF受体群具有正常的生化性质(Grigoriadis等人，神经药理学28761，1989)。再者，脑脊液中CRF浓度降低的观察结果(Mouradian等人，中性肽8393，1986，May等人，神经病学37535，1987)明显地和总体神经精神的损伤额值相关，这意味着较大的认知损伤和脑脊液中较低的CSF浓度相关联(Pomara等人，生物精神病学(Biological Psychiatry)26500，1989)。有效的治疗痴呆的方法严重缺乏。最近批准的药物，Tacrine TM是能改进早老性痴呆人的边缘记忆且还有升高肝酶的不良副作用。脑中CRF含量的变化也发现于和AD具有某些共同的临床和病理特征的帕金森氏病以及进行性核上麻痹，神经病中。在帕金森氏病例中，CRF含量降低且表现出和AD病例中相似的染色型(Whitehouse等人，1987；De Souza，1988)。在进行性核上麻痹病例中，CRF降低到大约为额叶，颞叶和枕叶的对照值的50％(Whitehouse等人，1987；De Souza，1988)。一些抑郁性疾病也和CRF水平的降低相关。现已证实那些在季节性抑郁病的抑郁状态下的病人以及在慢性疲劳综合症的疲劳期内的病人的脑脊液中CRF含量较低(Van derpool等人，临床内分泌学症变杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)731224，1991)。虽然一些抑郁症有较高的好转率且许多最终可以自我控制，但病人的康复率却有着很大的不同。治疗的一个主要目的就是减轻症状的程度和提高此类抑郁症的康复率以及防止它们的复发。典型地给予病人抗抑郁剂，但可导致严重的副作用(如服用氟西汀导致的自杀，服用安非布他酮导致的惊厥)。(见Klerman等人，精神药物的临床评价原理和指南，R.F.Prien and D.S.Robinson(编辑)，Raven有限出版社，纽约，1994，P.281)。已证实用于CRF含量低所致实的应激系统的低活化可能也在其它疾病中起作用。例如，一些类型的肥胖的特性在于低活性的下丘脑-垂体-肾上腺轴(Kopelman等人，临床内分泌学(Clin.Endocrinol.)(Oxford)2815，1988；Beinini等人，激素研究(Horm.Res.)31133，1989)，一些外伤后的应激症状的病人具有低的皮质醇分泌(Mason等人，J.Neu.Men.Dis。174145，1986)，以及那些正在戒烟的病人都降低了肾上腺素和非肾上腺素的分泌且减少了血液中皮质醇的量(West等人，精神药理学(Psychopharmacology)84141，1984；Paddy等人，临床实验药理生理学(Clin.Esp.Pharmacol.Physiol.)11423，1984)。由于CRF是下丘脑-垂体-肾上腺轴的主要的调节剂，所以这些现象归根结底说明在这些疾病中CRF起着重要的作用。这些疾病的疗效差。例如，最有效的治疗肥胖的方法是行为改变方案。然而，几乎没有什么参与者达到目标体重而且复发率高(见Halmi等人，精神药物的临床评价原理和指南，R.F.Prien and D.S.Robinson(编辑)，Raven有限出版社，纽约，1994，P.547)。由于这些疾病的治疗方法缺乏，所以需要更多的有效疗法。本专利技术利用CRF水平的降低和各种基于神经生理的疾病的关联从而通过增加游离CRF的水平来有效治疗这些疾病，并且进一步提供其它相关的优势。本专利技术的简述本专利技术提供了提高患者脑中游离CRF水平的方法，该方法是结予病人有效剂量的CRF/CRF-结合蛋白(CRF/CRF-BP)复合物的配体抑制剂。服用该配体抑制剂可使CRF从CRF-结合蛋白上释放出来。该配体抑制剂可以是从CRF衍生出的肽，CRF的类似物，或者是只要能引起CRF释放的与CRF无关的物质。该配体抑制剂也可是从天然或合成的化学库中分离的非肽类化合物。在本专利技术的一个实施方案中，该配体抑制剂是一从由h/rCRF(氨基酸6-33)，h/rCRF(氨基酸9-33)和h/rCRF所构成的组中选择的肽。在相关的方面中，本专利技术提供了包括结合于生理上可接受的载体或稀释剂的配体抑制剂的治疗组合物。在本专利技术的其它方面提供了改进学习和记忆的方法；减少食物摄入的方法；激活CRF神经循环的方法；治疗和脑中低水平CRF相关的疾病的方法；治疗和早老性痴呆相关的症状的方法；治疗肥胖病的方法；治疗异型抑郁症的方法；治疗分娩后抑郁的方法；治疗年龄相关性记忆丧失的方法以及治疗药物滥用戒断的方法。在这些方法中，将用作治疗这些状况的有效治疗剂是CRF/CRF-结合蛋白的配体抑制剂给予病人。还提供了挑选治疗候选人的准则以及评估疗效的方法。已发现某些对人CRF-BP具有高度亲和性的药剂可用来给予病人从而和与CRF-BP构成复合物的人CRF进行有效的竞争且将以这种方式增加哺乳动物内源性hCRF的体内有效浓度，以及/或者为了达到特定的治疗目的，可选择性地使用有效浓度的CRF激动剂或CRF拮抗剂和此药剂协同给药。换句话说，这些药物是用来阻断CRF-BP效应的并从而在机体的那些存在CRF-BP的区域内增加内源性CRF的浓度的。更具体地，已发现长度约为19到28个残基的肽对hCRF-BP具有高亲和性但它们本身对CRF受体表现出了相对小的结合倾向。结果，可以给药该肽来阻止内源性CRF在特别的区域内清除并因此在体内刺激CRF的生物学效应，而且在一些情况下，和CRF或CRF激动剂联合给药该肽可能是有益的。这些药物的重要性质是可以将可能的副作用减少到最小程度或彻底避免。它们也可以和CRF拮抗剂联合给药以防止一些CRF拮抗剂从靶区域的清除，特别是在该CRF拮抗剂对hCRF-BP有相当高的结合亲和力的情况下；然而，由于内源性CRF的释放必定将另外导致CRF-BP从而在某些程度上抵消该效应。这些药物用于促进孕妇分娩；刺激呼吸系统；消除肥胖；抵消早老性痴呆和慢性疲劳综合本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备能增加大脑中游离ＣＲＦ水平的药物的ＣＲＦ／ＣＲＦ－结合蛋白复合物的配体抑制剂，所说的配体抑制剂能引起ＣＲＦ从ＣＲＦ－结合蛋白中释放或者阻止游离ＣＲＦ和ＣＲＦ－结合蛋白的结合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DP比翰，PJ劳雷，WW小瓦尔，SC海因里斯，SW苏汤，JEF里维尔，E德索萨，
申请(专利权)人：纽罗克里恩生物科学有限公司，萨尔克研究所，雷丁大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]