多晶型物和含有该物质的组合物及相关的制备方法技术

本发明专利技术公开了Ｎ－甲基－Ｎ－（３－｛３－［２－噻吩基羰基］－吡唑－［１，５－α］－嘧啶－７－基｝苯基）乙酰胺（化合物（１））的多晶型物，以及其作为镇静催眠药、抗焦虑药、抗痉挛药和骨骼肌松弛剂的应用。同时还公开了制备此物质以及相关组合物的方法，尤其是关于失眠症的治疗。并且提供了Ⅰ型多晶型物具有的异常的物理和热稳定性。还涉及Ⅱ型多晶型物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N-甲基-N-(3-{3--吡唑--嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多晶型物，其在众多的适应症上具有活性，特别对于失眠症的治疗极为有效，同时还涉及了相关方法，含有所述物质的组合物和制备方法。
技术介绍
术语“失眠症”用来描述与患者的睡眠不足或非休息性的睡眠感觉相关的所有不适状态(Dement，《国际药物性精神病学》(International Pharmacopsychiatry)173-38，1982)。失眠症是最经常发生的疾病，据报道在洛杉矶被调查的成人中，约有32％患有失眠症(Bixler等，《美国精神病学杂志》(Amer.Journal ofPsychiatry)1361257-1262，1979)，在意大利的圣马力诺被调查的人口中，约有13％的人群患有失眠症(Lugaresi等，《精神病学年报》(Psychiatric Annals)17446-453，1987)。佛罗里达Alachua郡的至少45％的被调查成年人口报告患有入睡或保持睡眠状态困难(Karacan等，《社会科学和医学》(Social Science and Medicine)10239-244，1976)。失眠症的流行也显示出其与个体的年龄和性别有关，在较年长的个体和女性中发病率比较高。失眠症如果不予治疗的话，可能导致新陈代谢和全身功能的紊乱，降低生产率，引起情绪、行为和精神运动功能方面发生显著的变化。慢性失眠症与较高的发病率和死亡率相关。传统意义上，对失眠症的处理包括对病因学因素的治疗和/或缓解，改善睡眠质量以及应用安眠药。早期的安眠药，例如巴比妥酸盐，虽然有效果，但在给药时，会产生一系列不希望的副作用和长期并发症。举例来说，巴比妥酸盐在给药后数小时内可能造成嗜睡，心理混乱，忧郁和其他的一系列残留效应，还可能具有高度的成瘾性。二十世纪八十年代，失眠症的药物治疗发生转移，从巴比妥酸盐和其他的CNS抑制剂转向苯并二氮杂_类镇静催眠药。此类镇静催眠药在产生镇静效果从而使人类和动物进入睡眠样状态方面显示了相当大的效力(Gee等，《中枢神经系统药物》(Drugs in Central NervousSystems)，Horwell(ed.)，New York，Marcel Dekker，Inc.，1985，p.123-147)，并且比先前的催眠药、巴比妥酸盐或水合氯醛具有较高的安全系数(Cook and Sepinwall，《苯并二氮杂_类的作用机制》(Mechanism of Action of Benzodiazepines)，Costa andGreengard(eds.)，New York，Raven Press，1975，p.1-28)。苯并二氮杂_类的治疗作用被认为是通过与脑部内的苯并二氮杂_GABA复合物上的特异性的受体结合介导的。这种结合的结果是，包含苯并二氮杂_类GABA复合物的神经元内的突触传递发生改变(Clody等，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen和Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.341-354)。不同的苯并二氮杂_类安眠药的临床有效性很大程度上与它们的此类结合(与受体结合)的药物代谢动力学差异相关，并且更为重要的是与母体化合物以及它的活性代谢物的半衰期有关。(Finkle，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen和Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.619-628)。然而，如同使用巴比妥酸盐一样，苯并二氮杂_类药物也有一些副作用，这就限制了它们在某些患者群体中的有效使用。这些问题包括与其他CNS抑制剂(尤其是醇类)的协同作用，反复给药后耐受性的形成，终止给药后的失眠症反弹，次日的残留反应，精神运动行为和记忆的损伤(Cook and Sepinwall，同上文；Hartman，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen and Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.187-198；Linnoila andEllinwood，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen and Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.601-618)。记忆的损伤包括对用药前后发生的事件的遗忘，此问题在对较老的群体使用时得到了特别的关注，这是由于他们的认知功能已经随着衰老的过程受到损害(Ayd，《苯并二氮杂_类II》(Benzodiazepines II)，Rechtschaffen and Kales(eds.)，New York，Springer-Verlag，1989，p.593-600；Finkle，supra；Linnoila andEllinwood，同前)。最近，一类新型药物得到发展。这些药物是非苯并二氮杂_类化合物，它们有选择性地结合在苯并二氮杂_类受体的特定的受体亚型上。这种对受体的选择性作用是一种机制，通过这种机制，这些化合物能够发挥强大的催眠作用，与非选择性苯并二氮杂_类药物相比，也同时证明了这些化合物的安全性得到了提高。这些药物中第一个经美国食品和药品监督管理局(FDA)在美国批准上市的是Ambien(酒石酸唑吡坦)，它是以咪唑嘧啶骨架为基础(参见美国专利第4,382,938和4,460,592号)。除Ambien外，另外一种称为Sonata(扎来普隆)的化合物最近得到了FDA的批准，它是一种以吡唑嘧啶为基础的化合物(参见美国专利第4,626,538号)。其他的非苯并二氮杂_类化合物和/或制备方法或相似的使用方法也已有报道(参见第4,794,185、4,808,594、4,847,256、5,714,607、4,654,347；5,891,891号美国专利)。虽然这一领域已取得巨大进步，但仍需要对这些化合物进行技术研究，以使这些药物成为常规有效的镇静或催眠药，尤其在治疗失眠症方面。美国专利第4,521,422和4,900,836号已经公开了一种这类化合物。这些专利，尤其是第4,521,422号美国专利，公开的是一类包含特定芳基和杂芳基-3-嘧啶基]甲基酮类的化合物。更具体地说，美国专利第4,521,422号公开了这类化合物可以通过一种适当取代了的吡唑(a)与一种适当取代了的3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(b)反应制备。 这种特殊的化合物，包含于第4,521,422号美国专利的化合物类别中，即N-甲基-N-(3-{3--吡唑--嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺，该化合物结构如下(在此称为“化合物1”) 化合物1化合物1可以按照第4,521,422号美国专利公开的步骤制备，该步骤在实施例1中予以更为明确地公开。简言之，化合物1可以通过一种适当取代的吡唑(a)(即其中R2是氢，R3是2-噻吩基)与一种适当取代的3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(b)(即其中R5和R6是氢，R7是3-N(CH3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－甲基－Ｎ－（３－｛３－［２－噻吩基羰基］－吡唑－［１，５－α］－嘧啶－７－基｝苯基）乙酰胺的基本上纯的Ⅱ型多晶型物，其中用差示扫描热量计测定，在约１７２－１７９℃显示出主要的吸热。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WJ瑟勒，PB欧达尼尔，
申请(专利权)人：纽罗克里恩生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]