CRF受体拮抗剂以及与其有关的方法技术

本发明专利技术公开了可用于在温血动物中治疗多种病症的化合物，包括治疗表现出ＣＲＦ分泌过多的病症，包括中风。本发明专利技术的化合物具有式（Ⅰ）的结构：（ａ）其中ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｘ和Ａｒ如文中所定义，包括其立体异构体和可药用盐。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及CRF受体拮抗剂以及通过向有需要的温血动物施用所述拮抗剂来治疗疾病的方法。已发现CRF可以引起内分泌、神经和免疫系统功能的显著改变。据信CRF是促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽和其它鸦片-促黑素细胞-促肾上腺皮质激素原(“POMC”)衍生的肽从垂体前叶的基础释放和应激释放的主要生理调节剂(Vale等，《科学》(Science)2131394-1397，1981)。简言之，据信CRF是通过与遍布于脑(DeSouza等，《科学》(Science)2241449-1451，1984)、垂体(DeSouza等，《酶学方法》(Methods Enzymol.)124560，1986；Wynn等，《生物化学生物物理研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Comm.)110602-608，1983)、肾上腺(Udelsman等，《自然》(Nature)319147-150，1986)和脾(Webster，E.L.和E.B.DeSouza，《内分泌学》(Endocrinology)122609-617，1988)的质膜受体结合而产生其生物学作用。CRF受体与GTP-结合蛋白偶联(Perrin等，《内分泌学》(Endocrinology)1181171-1179，1986)，后者介导CRF-刺激的细胞内cAMP生产的增加(Bilezikjian，L.M.和W.W.Vale，《内分泌学》(Endocrinology)113657-662，1983)。现已从大鼠(Perrin等，Endo 133(6)3058-3061，1993)和人的大脑(Chen等，PNAS 90(19)8967-8971，1993；Vita等，FEBS 335(1)1-5，1993)中克隆出了CRF的受体。该受体是一种415个氨基酸的蛋白质，含有7个跨膜结构域。大鼠和人序列同一性的比较显示出在氨基酸水平的高度同源性(97％)。除了其刺激ACTH和POMC生产的作用外，据信CRF还协调多种对应激的内分泌、自主和行为应答，并且还可能与情感障碍的病理生理学有关。此外，据信CRF还是免疫、中枢神经、内分泌和心血管系统之间通讯的关键媒介物(Crofford等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)902555-2564，1992；Sapolsky等，《科学》(Science)238522-524，1987；Tilders等，《调节肽》(Regul.Peptides)577-84，1982)。总之，CRF似乎是重要的中枢神经系统的神经递质之一并在综合身体对应激的全面反应中起重要作用。直接向脑给药CRF可以引起与在暴露于应激环境的动物中所观察到的相同的行为、生理和内分泌反应。例如，脑室内注射CRF可以引起行为激活(Sutton等，《自然》(Nature)29733l，1982)、脑电图的持续激活(Elilers等，《大脑研究》(Brain Res.)278332，1983)、交感神经肾上腺髓质激素(sympathoadrenomedullarry)途径的刺激(Brrown等，《内分泌学》(Endocrinology)110928，1982)、心率和血压的升高(Fisher等，《内分泌学》(Endocrinology)1102222，1982)、耗氧量的增加(Brrown等，《生命科学》(LifeSciences)30207，1982)、胃肠活动的改变(Williams等，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)253G582，1987)、食物消耗量的抑制(Levine等，《神经药理学》(Neuropharmacology)22337，1983)、性行为的改变(Sirinathsinghji等，《自然》(Nature)305232，1983)和免疫功能的减弱(Irwin等，《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)255R744，1988)。此外，临床数据表明，CRF可能在抑郁、与焦虑有关的障碍、神经性食欲缺乏的大脑中分泌过多(DeSouza，《药物化学年报》(Ann.Reports in Med.Chem.)25215-223，1990)。因此，临床数据表明CRF受体拮抗剂可能代表新的抗抑郁和/或抗焦虑药物，可用于治疗表现出CRF分泌过多的神经精神病。最早的CRF受体拮抗剂是肽(参见，例如Rivier等，美国专利4,605,642；Rivier等，《科学》(Science)224889，1984)。尽管这些肽证实了CRF受体拮抗剂可以减弱对CRF的药理学应答，但肽CRF受体拮抗剂存在肽疗法的常见缺点，包括缺乏稳定性和口服活性有限。最近报道了小分子的CRF受体拮抗剂。例如，已报道了用作CRF受体拮抗剂的取代的4-硫代-5-氧代-3-吡唑啉衍生物(Abreu等，美国专利5,063,245)和取代的2-氨基噻唑衍生物(Courtemanche等，澳大利亚专利AU-A-41399/93)。这些衍生物可以分别在1-10μM和0.1-10μM的范围内有效地抑制CRF与其受体的结合。最近，提出了许多小分子的CRR受体拮抗剂，包括如下专利文献中所公开的化合物WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 95/10506、WO 95/33750、WO96/35689、WO 97/00868、WO 97/35539、WO 97/35580、WO 97/35846、WO 97/44038、WO 98/03510、WO 98/05661、WO 98/08846、WO98/08847、WO 98/11075、WO 98/15543、WO 98/21200和WO98/29413。由于CRF的生理学重要性，开发具有显著的CRF受体结合活性并且可以拮抗CRF受体的生物学活性的小分子仍是令人想望的目标。这些CRF受体拮抗剂将可以用于治疗内分泌、精神病学和神经病学的病症或疾病，包括广义的与应激有关的疾病。虽然通过施用CRF受体拮抗剂来调节CRF已取得了很大的进展，但仍需要有效的小分子CRF受体拮抗剂。此外还需要含有所述CRF受体拮抗剂的药物组合物以及使用该拮抗剂治疗例如与应激有关之病症的方法。本专利技术满足了这些需要，并且具有其它相关的优点。本专利技术的CRF受体拮抗剂具有广泛的治疗用途，可用于治疗各种病症或疾病，包括与应激有关的病症。该方法包括，向有需要的动物给药有效量的本专利技术CRF受体拮抗剂，优选以药物组合物的形式给药。因此，在另一个实施方案中，公开了含有一种或多种本专利技术的CRF受体拮抗剂和可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。通过以下详细描述，本专利技术的各个方面将是显而易见的。为此，在文中列出了许多详细描述某些方法、化合物和/或组合物的参考文献，并将这些文献全文引入本文作为参考。专利技术详述总的来说，本专利技术涉及可用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的化合物。在第一个实施方案中，本专利技术的CRF受体拮抗剂具有如下结构(I) 包括其立体异构体和可药用盐，其中n是1或2；m是0、1、2或3；X是N或CR’；R是任选的取代基，其在每次出现时，独立地本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：＊＊＊及其立体异构体和可药用盐，其中：ｎ是１或２；ｍ是０、１、２或３；Ｘ是Ｎ或ＣＲ’；Ｒ是任选的取代基，其在每次出现时，独立地是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基Ｃ↓［１－６］亚烷基或Ｃ↓［１ －６］烷基Ａｒ；Ｒ↓［１］是－Ｃ（Ｈ）↓［０，１］（Ｒ↓［３］）（Ｒ↓［４］）；Ｒ↓［２］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［３］是氢、酮基、Ｃ↓［１－６］烷基、单或二（Ｃ↓［３－６］环烷基）甲基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６ ］链烯基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氧基Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基；和Ｒ↑［４］是氢、Ａｒ↑［１］、Ｃ↓［１－６］烷基Ａｒ↑［１］、ＯＡｒ↑［１］、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－６］烷 氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基、单或二（Ｃ↓［３－６］环烷基）甲基、Ｃ↓［３－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ａｒ↑［１］、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、噻吩基Ｃ↓［１－６］烷基、呋喃基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基Ｃ↓［１－６］烷基、吗啉基、单或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷基、氨基、（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、（Ｃ↓［１－６］烷基Ａｒ↑［１］）氨基、（Ｃ↓［１－６］烷基）（Ａｒ↑［１］）氨基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氧基Ｃ↓［１－６］烷基、磺酰基（Ｃ↓［１－８］烷基）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基、被邻苯二甲酰亚胺、Ａｒ↑［１］、ＯＡｒ↑［１］、ＮＨＡｒ↑［１］、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ↑［１］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡｒ↑［１］或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］取代的Ｃ↓［１－８］烷基，或式－（Ｃ↓［１－６］链烷二基）－Ｙ－（ＣＯ）↓［０，１］－Ａｒ↑［１］的基团，其中Ｙ是Ｏ、ＮＨ或直接键，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它 们所连接的碳原子合在一起形成Ｃ↓［５－８］环烷基、Ｃ↓［５－８］环烯基、Ｃ↓［３－１２］杂环、苯基、萘基或与Ａｒ↑［１］稠合的Ｃ↓［５－８］环烷基；所有这些基团各自任选地被一个或多个彼此独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基的取代基所取代；Ａｒ是 苯基、萘基或芳香族Ｃ↓［３－１２］杂环，所有这些基团各自任选地被１、２或３个彼此独立地选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、三氟甲基、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M哈达彻，郭志强，JR穆卡赛，
申请(专利权)人：纽罗克里恩生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]