Ｎ－甲基－Ｎ－（３－｛３－［２－噻吩基羰基］－吡唑－［１，５－α］－嘧啶－７－基｝苯基）乙酰胺的多形体Ⅲ，及其作为镇静－安眠药、抗焦虑药、抗惊厥药和／或骨骼肌松弛药的用途。还公开了特别是针对治疗失眠症的相关组合物和方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,5－α]－嘧啶－7－基}苯基)乙酰胺的 ...的制作方法相关申请的交叉引用本申请要求2002年8月26日申请的美国临时申请号60/406,072的优先权处，并将该文献全文加入本文作为参考。
技术介绍
专利
本专利技术通常涉及一种N-甲基-N-(3-{3--吡唑--嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的新型多形体，它在广泛适应症内具有活性，并且尤其可用于治疗失眠症，本专利技术还涉及相关工艺、组合物和方法。现有技术的描述术语“失眠症”用于描述与患者感觉睡眠不足或不安静有关的所有症状(Dement，International Pharmacopsychiatry 173-38，1982)。如果不进行治疗的话，失眠症可能导致代谢和全身功能紊乱，包括生育率降低和情绪、行动和心理运动功能明显变化，并且发病率和死亡率较高。通常，失眠症的处理包括病因的治疗和/或减轻，提高睡眠卫生和给予催眠药。早期催眠药，例如巴比妥类，尽管有效，但是带来不必要的副作用以及较长期的并发症。例如，巴比妥类在给药许多小时之后可能导致昏睡、混淆、抑郁和许多其它余效，以及可能相当上瘾。在二十世纪八十年代，失眠症的药物治疗从巴比妥类和其它CNS镇静剂改变为苯二氮_类的镇静-安眠药。这类镇静-安眠药在人和动物中产生导致睡眠类状态的所述镇静作用方面显示出显著效果(Gee等人，Drugs inCentral Nervous Systems，Horwell(编辑)，New York，Marcel Dekker，Inc.，1985，p.123-147)并比以前的安眠药、巴比妥类或水合氯醛具有更大的安全限度(Cook和Sepinwall，Mechanism of Action ofBenzodiazepines，Costa和Greengard(编辑)，New York，Raven Press，1975，p.1-28)。然而，与巴比妥类似，许多苯二氮_也具有副作用，从而限制了其在一些病人中的应用。这些问题包括与其它CNS镇静剂(特别是醇)的协同作用呈现对重复给药的耐药性，中断给药之后失眠症反弹，第二天的宿醉效应，精神性运动的知觉受损。最近，开发出一类新的药物。这些药物是非苯二氮_化合物，它们选择性地与苯二氮_受体的特异性受体亚类结合。该受体的选择性被认为是这些化合物能够发挥强大的安眠效果的机理，同时相对非选择性的苯二氮_类药物还证实了提高的安全性图谱。首先被美国食品和药品管理局(FDA)批准在美国销售的这些药物是Ambien(酒石酸唑吡钽)，它是基于咪唑并吡啶主链(参见美国专利4,382,938和4,460,592)。除了Ambien之外，已知为Sonata(扎来普隆)的另一化合物，它是吡唑并嘧啶基化合物，FDA已经批准(参见美国专利4,626,538)。也已报道了其它非苯二氮_化合物和/或其制备或使用方法(例如参见4,794,185、4,808,594、4,847,256、5,714,607、4,654,347；5,891,891)。尽管在本领域已有很大进步，但是在本领域仍然需要通常有效地作为镇静或催眠药，特别是在治疗失眠症方面，的化合物。这样一种化合物是N-甲基-N-(3-{3--吡唑--嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(本文称之为“化合物1”)。化合物1公开于美国专利6,399,621并具有下面的化学结构。 化合物1此外，美国专利6,384,221和6,544,999涉及化合物1的多形体式I和式II，而美国专利6,472,528和6,485,746分别涉及化合物1的合成和控制释放。尽管已证实化合物1能够治疗失眠症，但是需要改进形式的该化合物，特别是在提高溶解度、口服生物利用率、易于配制性、易于合成和/或物理稳定性方面。本专利技术实现了一种或多种这些要求并提供了更多相关益处。专利技术简述本专利技术通常涉及一种化合物1的新型多形体，本文称之为“多形体III”。多形体III在约191℃下显示主吸热峰(在10℃/min的扫描速度下由TA 2920调制差示扫描量热计(DSC)测定)。多形体III还显示在以下一个或多个位置具有特征峰(以度2θ(+/-0.2°θ)表示)的X-射线粉末衍射光谱10.2、13.3、18.9、20.7、22.2、28.1和30.8。更具体地说，这些特征峰在18.9和28.1，并且还在10.2，还在13.3、20.7、22.2和30.8。多形体III在广泛领域有用，包括通常用作镇静和/或催眠药，更具体地说，用于治疗失眠症。因此，在另一实施方式中，公开了治疗包括失眠症的各种症状的方法，通过将有效量的多形体III给药到需要它的动物或对象(本文称之为“患者”)，并且典型地给药到温血动物(包括人)。在一个实施方式中，多形体III基本上是纯的，即含有低于2％重量的总杂质，低于约1％重量水，并低于0.5％重量残余有机溶剂；或者，在一更优选实施方式中，低于1％重量总杂质，低于约0.75％重量水和低于0.4％重量残余有机溶剂。在另一实施方式中，化合物1为多形体III与一种或多种化合物1的其它结晶、溶剂化物、无定形或其它形式的组合物或混合物的形式。例如，这种组合物可以包括多形体III以及一种或多种化合物1的其它多形体，例如多形体I和/或多形体II。更具体地说，该组合物可以包含痕量至高达100％多形体III，或者其间的任意量，例如，以组合物中化合物1的总量为基础，该组合物可以包括低于0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％或50％重量的多形体III。或者，以组合物中化合物1的总量为基础，该组合物可以含有至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％重量的多形体III。在给药之前，并且在另一实施方式中，多形体III可以配制成含有有效剂量的多形体III和一种(或多种)药用可接受的载体的药用组合物。这些组合物可以假定各种形式，包括口服的药丸、片剂和胶囊。在又一实施方式中，该药用组合物包括有效剂量的化合物1，其中化合物1包括至少一定百分比的多形体III(以存在于组合物中的化合物1的总量为基础-即，化合物1的总量是100％)。换句话说，存在于药用组合物中的化合物1的至少一定百分比以多形体III存在，剩余化合物1为不同形式，包括(但不限于)多形体I、多形体II或任意其它结晶、溶剂化物或无定形体。在又一实施方式中，本专利技术提供了多形体III的制备方法。例如，多形体III可以通过如下制得(a)提供包含化合物1的热结晶溶剂，(b)向其中加入水和成核剂(例如碳或多形体III的结晶)，其加入量足够诱导多形体III结晶，和(c)收集结晶的多形体III。任选，在步骤(b)之后可以将该结晶溶剂冷却。在又一实施方式中，多形体III可以通过如下制得(a)提供包含化合物1的热结晶溶剂，(b)将该热结晶溶剂加入到共溶剂或共溶剂的混合物中，(c)向其中加入成核剂，其加入量足够诱导多形体III结晶，和(d)收集结晶的多形体III。而且，还公开了按照本专利技术方法之一或多个方法制得的多形体III。参照以下的详细描述和附图，本专利技术的这些和其它方面将是显而易见的。为此，将一些专利和其它文献引入本文更具体地描述本专利技术的各个方面。因此将这些文献各自全文加入本文档来自技高网...
【技术保护点】
Ｎ－甲基－Ｎ－（３－｛３－［２－噻吩基羰基］－吡唑－［１，５－α］－嘧啶－７－基｝苯基）乙酰胺的多形体Ⅲ。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SE祖克，D赫廷格，HR杜波伊斯三世，
申请(专利权)人：纽罗克里恩生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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