含氮芳环衍生物制造技术

下述通式表示的化合物或其盐或者它们的水合物，式中，Ｘ↓［１］表示氮原子或式－ＣＲ↓［１０］＝表示的基团；Ｘ↓［２］表示氮原子或式－ＣＲ↓［１１］＝表示的基团；Ｙ表示氧原子等；Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１－６］烷氧基、可以具有取代基的Ｃ↓［６－１０］芳氧基、式－ＮＲ↓［１２ａ］Ｒ↓［１２ｂ］表示的基团等；Ｒ↓［２］表示氢原子、可以具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基等；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［１０］及Ｒ↓［１１］分别独立地表示氢原子、卤原子、也可以具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基等；Ｒ↓［９］表示式－ＮＲ↓［１６ａ］Ｒ↓［１６ｂ］表示的基团等；Ｒ↓［１２ａ］、Ｒ↓［１２ｂ］、Ｒ↓［１６ａ］及Ｒ↓［１６ｂ］分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基等。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对预防和治疗伴随血管形成的异常增殖引起的各种疾病有效的新型化合物，以及含有所述新型化合物的血管形成抑制剂、抗肿瘤剂等药物组合物。
技术介绍
血管形成是在胎儿期的血管树形成和各脏器的形态、功能发育时所不可缺少的生物学现象。有报道指出形成血管经过内皮细胞的迁移、增殖、管腔形成等多个过程而被构建，在这些过程中肥大细胞、淋巴细胞、间质细胞等的参与也是很重要的(非专利文献1)。有报道指出目前已经确定了多个生物体内的血管形成刺激因子，特别是血管内皮细胞增殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor，以下简称为VEGF)以及成纤维细胞增殖因子(Fibroblast GrowthFactor，以下简称为FGF)能够促进血管形成(非专利文献2及3)。在成熟个体中，在创伤愈合时或女性生理周期时将发生生理性的血管形成，而已知成熟个体中血管形成的病理性增加与各种疾病的发病或发展过程有关。具体而言，癌症、风湿性关节炎、粥样动脉硬化、糖尿病性视网膜症、血管瘤、干癣等都是伴随异常的血管形成引起的疾病(非专利文献4)。特别是有报道指出实体瘤的增殖依赖于血管形成，因此期待血管形成抑制剂成为针对难治性实体瘤的新型治疗药(非专利文献5)。作为与取代吲哚结合的六元环含氮芳香族化合物相关的现有技术，有专利文献1和专利文献2。在专利文献1中，记载了基于选择性抑制酪氨酸激酶的作用，而抑制VEGF刺激引起的血管形成的吲哚衍生物，但是并没有公开与抑制作用相关的药理试验结果。在专利文献2中，记载了在4位经由氧原子结合了吲哚环的吡啶衍生物，但是其中自然也没有公开本专利技术的化合物，而且也未公开对FGF刺激引起的血管形成的抑制作用。专利文献1国际公开第02/16348号公报专利文献2国际公开第02/32872号公报非专利文献1J.Biol.Chem.，267，10931，1992非专利文献2Endocrinology，133，848，1993非专利文献3Biochem.Biophys.Res.Commun.，147，876，1987非专利文献4N.Engl.J.Med.，333，1757，1995非专利文献5J.Natl.Cancer Inst.，82，4，1990
技术实现思路
本专利技术的目的在于探索一种抑制血管形成的化合物，该化合物(1)对由作为生物体内的主要血管形成因子的VEGF及FGF诱发的血管形成同时具有强效的抑制作用，从而显示抗肿瘤活性，(2)在物性、体内动态、安全性等方面，也显示作为药物的性质优良的实用性，(3)对于伴随血管形成异常增殖的各种疾病有改善、预防和治疗作用。本专利技术人等鉴于上述情况反复进行了深入的研究，结果成功地合成了下述通式(I)表示的新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物或其盐或者它们的水合物，同时还发现上述化合物或其盐或者它们的水合物显示优良的血管形成抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及<1>通式(I)表示的化合物(其中，N1-环丙基-5-((2-(((2-氯乙基氨基)羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺除外)或其盐或者它们的水合物， 〔式中，X1表示氮原子或式-CR10＝表示的基团；X2表示氮原子或式-CR11＝表示的基团；其中，X1及X2不同时为氮原子；Y表示氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或式-NRY-表示的基团(RY表示氢原子或C1-6烷基)；R1为可以有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的C6-10芳氧基、式-NR12aR12b表示的基团、下式(VIII)表示的基团 {式中，YA1及YA2分别独立表示-A10-A11-A12表示的基团；YA3表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基}，或下述式表示的基团 (式中，T1表示可以具有取代基、环内可以具有X的5～10元芳香族杂环，或可以具有取代基、环内可以具有X的3～10元杂环)；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10及R11分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、也可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基C2-6的链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、式-CO-R13-表示的基团、式-NR14-CO-R13表示的基团、式-SO2-R15表示的基团、式-NR14-SO2-R15表示的基团或-NR16a-R16b表示的基团；R9表示式-NR16aR16b表示的基团或下述式表示的基团 (T2表示可以具有取代基的5～10元芳香族杂环或也可以具有取代基的3～10元杂环)；R12a及R12b分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C3-6链烯基、可以具有取代基的C3-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的3～10元杂环基团或可以具有取代基的C1-6烷氧基；R13表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基、可以具有取代基的3～10元杂环基团、可以具有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的C6-10芳氧基、式-NR12aR12b表示的基团或下述式表示的基团 (T2表示可以具有取代基的5～10元芳香族杂环或也可以具有取代基的3～10元杂环)；R2及R14分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基或式-CO-R13表示的基团；R15表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C2-6链烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基或可以具有取代基的3～10元杂环基团；R16a及R16b分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C3-6链烯基、可以具有取代基的C3-6炔基、可以具有取代基的C3-8环烷基、可以具有取代基的C6-10芳基、可以具有取代基的5～10元杂芳基、可以具有取代基的3～10元杂环基团或可以具有取代基的C1-6烷氧基；X表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基、式-CRX1RX2-表示的基团或-NRX3-表示的基团；RX1、RX2及RX3分别独立地表示氢原子或式-A1-A2-A3表示的基团〕。<2>下述通式(II)表示的化合物(其中，N1-环丙基-5-((2-(((2-氯乙基氨基)羰基)氨基)-4-吡啶基)氧)-1H-1-吲哚羧酰胺除外)或其盐或者它们的水合物， 〔式中，X1、X2、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9与上述<1>所述的X1、X2、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9含义相同〕；<3>如<1>或<2>所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，Y为氧原子、式-NH-表示的基团或式-N(CH3)-表示的基团；<4>如&a本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，Ｎ１－环丙基－５－（（２－（（（２－氯乙基氨基）羰基）氨基）－４－吡啶基）氧）－１Ｈ－１－吲哚羧酰胺除外，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｘ↓［１］表示氮原子或式－ＣＲ↓［１０］＝表示的基团；Ｘ↓［２］表示氮原子或式－ＣＲ↓［１１］＝表示的基团；其中，Ｘ↓［１］及Ｘ↓［２］不同时为氮原子；Ｙ表示氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或式－ＮＲ↓［Ｙ］－表示的基团（Ｒ↓［Ｙ］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）；Ｒ↓［１］为可以有取代基的Ｃ↓［１－６］烷氧基、可以具有取代基的Ｃ↓［６－１０］芳氧基、式－ＮＲ↓［１２ａ］Ｒ↓［１２ｂ］表示的基团、下式（Ⅷ）表示的基团＊＊＊（Ⅷ）｛式中，Ｙ↓［Ａ１］及Ｙ↓［Ａ２］分别独立表示－Ａ↓［１０］－Ａ↓［１１］－Ａ↓［１２］表示的基团［Ａ↓［１０］表示单键或可以具有取代基的Ｃ↓［１－６］亚烷基；Ａ↓［１１］表示单键、氧原子、羰基或磺酰基；Ａ↓［１２］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、５～１０元杂芳基、式－ＮＲ↓［Ａ１０］Ｒ↓［Ａ１１］、式－ＯＲ↓［Ａ１２］表示的基团（Ｒ↓［Ａ１０］、Ｒ↓［Ａ１１］及Ｒ↓［Ａ１２］分别独立地表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－８］环烷基）或下述式表示的基团＊＊＊（式中，ｅ表示１或２；Ｚ表示氧原子、式ＣＲ↓［Ｘ７］Ｒ↓［Ｘ８］或式－ＮＲ↓［Ｘ９］－表示的基团；Ｒ↓［Ｘ７］、Ｒ↓［Ｘ８］及Ｒ↓［Ｘ９］分别独立地表示氢原子、羟基或Ｃ↓［１－６］烷基）］；Ｙ↓［Ａ３］表示氢原子或可以具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基｝，或下述式表示的基团＊＊＊（式中，Ｔ１表示可以具有取代基、环内可以具有Ｘ的５～１０元芳香族杂环，或可以具有取代基、环内可以具有Ｘ的３～１０元杂环）；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［１０］及Ｒ↓［１１］分别独立地表示氢原子、卤原子、氰基、也可以具有取代基的Ｃ↓［１－６］烷基、可以具有取代基的Ｃ↓［２－６］链烯基、可以具有取代基的Ｃ↓［２－６］炔基、可以具有取代基的Ｃ↓［３－８］环烷基、式－ＣＯ－Ｒ↓［１３］－表示的基团、式－ＮＲ↓［１４］－ＣＯ－Ｒ↓［１３］表示的基团、式－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１５］表示的基团、式－ＮＲ↓［１４］－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１５］表示的基团或式－ＮＲ↓［１６...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：鹤冈明彦，松岛知广，松仓正幸，宫崎和城，高桥惠子，镰田淳一，福田吉男，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]