2-吡咯烷-2-基-[1,3,4]-二唑衍生物和其作为抗抑制药的用途制造技术

本发明专利技术涉及取代的２－吡咯烷－２－基－［１，３，４］－噁二唑衍生物，用于生产该衍生物的方法，含有所述化合物的药剂，所述物质用于制备优选治疗抑郁症的药物的用途，和治疗抑郁症的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3,4]－噁二唑衍生物和其作为抗抑制药的用途的制作方法专利说明2-吡咯烷-2-基--噁二唑衍生物 和其作为抗抑制药的用途 本专利技术涉及取代的2-吡咯烷-2-基--噁二唑衍生物，用于生产该衍生物的方法，含有所述化合物的药物组合物，所述物质用于制备优选治疗抑郁症的药物的用途，和治疗抑郁症的方法。 抑郁症是一种情感作用病症，其中以压抑综合症为主，抑郁症与压抑的情绪有关或表现出伤心气质。用于治疗的抗抑制药还是用于疼痛治疗的重要的助剂(van Schayck等人，MMP 1998，第21卷第10期，304-313；Jung等人，J.Gen.Intern.Med.1997，12/6，384-389；Onghena和Van Houdenhove，Pain 1992，49，205-219；Feuerstein，Der Schmerz 1997，11，213-226；Rowbotham，The Pain MedicineJournal Club 1997，3/3，119-122)，尤其可用于慢性疼痛病症，因为长期的疼痛烦扰会导致患者压抑的情绪。在患有癌症的疼痛病人中这尤其是常见的情形(Berard，Int.Med.J.1996，3/4，257-259)。因为以前没有具有临床相关的抗压抑活性组分的止痛药，必须向镇痛药剂中加入抗抑制药作为药物补充。由于患有慢性疼痛的患者常常需要大量不同的药品，所以额外的抗抑制药剂进一步增加了机体的负担。由于这个缘故并为了增加适应性，一种具有抗压抑活性组分的止痛有效的物质可能特别有益。 抗压抑效果的基础是血清素再摄取的抑制作用。由文献可得知各种取代的2-吡咯烷-2-基--噁二唑衍生物。它们全部的共同点是它们可用于神经元疾病的治疗。 取代的2-吡咯烷-2-基--噁二唑衍生物的合成已由Borg等人作出了描述(J.Org.Chem.1995，60，3112-3120)，使用天然的氨基酸作为原料并进行二酰基肼的脱水，和通过Brain等人的方法(Synlett 2001，No.3，382-384)，在微波条件下用聚苯乙烯承载的脱水试剂进行1，2-二酰基肼的环化脱水作用。这些合成是固相合成。 WO 01/04116描述了合成用于治疗和预防神经元疾病的吡咯烷或哌啶衍生物的另一种方法。 JP 2001247569还描述了吡咯烷或哌啶衍生物的制备和它们用于预防和/或治疗伴有神经或神经变性损害的疾病的用途。 本专利技术的目的是提供一种全新结构类别的有效止痛物质，该物质还特别适合于治疗抑郁症和/或焦虑症。 人们令人吃惊地发现通式I的取代的2-吡咯烷-2-基--噁二唑衍生物具有显著的抗抑郁和镇痛作用。 因此本专利技术涉及通式I的取代的2-吡咯烷-2-基--噁二唑衍生物。 其中 R1代表芳基或杂芳基， R2代表H，SO2R3或COR4；其中 R3和R4各自独立地代表C1-10烷基，C3-10环烷基，(C1-6烷基)-C3-10环烷基，芳基，(C1-6烷基)-芳基，杂环基，具有3-10个碳原子的羧酸酯基团，二甲基酰胺或NR5R6，其中 R5和R6各自独立地代表H或芳基。 优选在按照式I的化合物中 R1代表芳基或杂芳基，其中 芳基代表未取代的苯基或被F，Cl，O-烷基或苯基取代的苯基和 杂芳基代表吡啶基或噻吩基， R2代表H，SO2R3或COR4，其中 R3和R4各自独立地代表C1-10烷基，C3-10环烷基，(C1-6烷基)-C3-10环烷基，芳基，(C1-6烷基)-芳基，杂环基，具有3-10个碳原子的羧酸酯基团，二甲基酰胺或NR5R6，其中 C1-10烷基代表甲基，丙基，丁基，丁烯基，异丁基，戊基，戊-3-基，庚-3-基，庚-4-基，2，2-二甲丙基，CH2OCH3，CH2O(CH2)2OCH3，或CH(苄基)NSO2C6H4CH3， C3-10环烷基代表环丙基，环丁基，环戊基，金刚烷-1-基，2-苯基-环丙基或4，7，7-三甲基-2-氧杂-二环庚-3-酮-1-基， (C1-6烷基)-C3-10环烷基代表CH2-环戊基，(CH2)2-环戊基或7，7-二甲基-1-甲基-二环庚-2-酮， 芳基代表苯基，苄基或萘基，其是未取代的、被下列取代基单取代的或相同或不同多取代的苯基，NO2，C1-6烷基，其中碳原子链被一个或多个杂原子N、O或S、优选O所任选间隔，O-烷基，CO2-烷基，C(＝O)C1-6烷基，CH2OC(＝O)C6H5，F，Cl，Br，N(CH3)2，OCF3，CF3，SCHF2，SCF3或(C＝O)CH3， (C1-6烷基)-芳基代表3，4-二甲氧基苯基-CH2，4-氯苯基-CH2，苯基-CH＝CH，苄基-OCH2，苯基-(CH2)2，2-溴苯基-CH2，1-苯基-丙基，2-氯苯基-CH＝CH，3-三氟甲基-苯基-CH＝CH，苯氧基-CH2，苯氧基-(CH2)3或苯氧基CH(CH3)， 杂环基代表吡啶基，异噁唑，噻吩基，呋喃基，三唑，苯并噁二唑，噻二唑，吡唑或异喹啉，其是未取代的、被下列取代基单取代的或相同或不同多取代的Cl，C1-6烷基，苯基，其中苯基也可是未取代的或由下列取代基单取代的或相同或不同多取代的Cl或C1-6烷基，CF3，C(＝O)CF3或SCH3， 具有3-10个碳原子的羧酸酯基团代表 CH3OC(＝O)CH2 CH3OC(＝O)(CH2)3 CH3CH2OC(＝O)CH2 CH3CH2OC(＝O)(CH2)2 CH3C(＝O)OCH2 CH3C(＝O)OC(CH3)2或 CH3C(＝O)OCH(C6H5) 和 R5和R6各自独立地代表H或芳基，其中 芳基代表苄基或苯基，其是分别被F、Cl、O-烷基、CN、CF3或OCF3单取代的或由这些相同的或不同的取代基多取代的。 特别优选式I的化合物，其中 R1代表苯基，联苯基-4-基，3-甲氧基苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基或噻吩-2-基， R2代表H，SO2R3或COR4，其中 R3和R4各自独立地代表CH3CH2OCO(CH2)2-，2，4-二甲氧基-苯基，2-氯-吡啶-3-基，2-氯-吡啶-4-基，7，7-二甲基-1-甲基-二环庚-2-酮，3-二甲基-氨基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2，5-二甲氧基-苯基，4-氯-苯基，-CH(苄基)NSO2C6H4CH3，4，5-二氯-噻吩-2-基，2，4，6-三甲基苯基，4-氯-苯氧基甲基；C6H5CH＝CH-，5-甲基-2-苯基-2H-三唑-4-基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，4-溴-苯基，4-乙氧基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，2，5-二三氟甲基-苯基，1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基，3-甲氧基-苯基，2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基，4-三氟甲基硫烷基-苯基，2，2，2-三氟-1-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-乙酮或NR5R6，其中R5和R6各自独立地代表H或3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧苯基，2，5-二甲氧基-苯基，2，5-二氯苯基，2，5-二氟苯基，4-氟苄基，4-氯-3-三氟甲基-苯基，4-三本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的取代的２－吡咯烷－２－基－［１，３，４］－噁二唑衍生物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］代表芳基或杂芳基，Ｒ↓［２］代表Ｈ，ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］或ＣＯＲ↑［４］；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地代表 Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－１０］环烷基，（Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｃ↓［３－１０］环烷基，芳基，（Ｃ↓［１－６］烷基）－芳基，杂环基，具有３－１０个碳原子的羧酸酯基，二甲基酰胺或ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自 独立地代表Ｈ或芳基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HH亨尼斯，C松德尔曼，H布施曼，B松德尔曼，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]