本发明专利技术公开福沙匹坦中间体的制备方法，具体涉及药物5‑[[(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑4‑吗啉基]甲基]‑1,2‑二氢‑3H‑1,2,4‑三唑‑3‑酮(即阿瑞匹坦)的新制备方法，该方法包括缩合体系存在下，合成化合物(Ⅳ)，然后在139℃以下环合化合物(Ⅳ)制得目标产物化合物(Ⅰ)。本发明专利技术所提供的制备方法绿色、环保、高效、易工业化。
Preparation of the intermediates of FOS
The invention discloses a preparation method of the intermediates of fothacetam, which specifically relates to a new preparation method for the preparation of 2R ((2R, 3S) ((1R), [3,5 1, [3,5, three fluoromethyl) (fluoromethyl) 4 (4 fluoro phenyl) 4 morpholyl) methyl] 1,2,4, two hydrogen, 1,2,4, three, three, 3, 3 In the presence of the system, the synthetic compound (IV) was synthesized, and then the target compound (I) was obtained by cyclization compound (IV) below 139 C. The preparation method provided by the invention is green, environment-friendly, highly efficient and easy to industrialize.
【技术实现步骤摘要】
福沙匹坦中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的制备方法。
技术介绍
阿瑞匹坦是福沙匹坦的关键中间体，其化学名称为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是默克公司开发的第一个P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂药物，对NK1受体具有选择性和高度亲和力，但对5-HT3受体、多巴胺受体、皮质类固醇受体没有亲和力。阿瑞匹坦于2003年由FDA批准首先在美国上市，随后在全球其他国家陆续上市，主要用于针对化疗诱发的恶心、呕吐的治疗，也用于手术后恶心、呕吐的治疗。阿瑞匹坦的结构式为：现有文献报道的阿瑞匹坦制备方法包括以下两种方法，方法一：文献TerahedronLett.,2000,41,8661-8664，报道了使用化合物Ⅱ与3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(化合物(Ⅴ))直接缩合得到阿瑞匹坦(化合物(Ⅰ))。其中化合物(Ⅴ)不易制得、收率低、生产成本高。因此，该方法不利于阿瑞匹坦的工业化生产。方法二：专利CN1293077C，报道了首先将化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)缩合得到化合物Ⅳ，该中间体不需要经过分离和纯化，直接进行下一步环化得到阿瑞匹坦(化合物(Ⅰ))。其中缩合步骤强调使用无机碱、甲苯和极性的、对质子惰性的溶剂，同时反应结束后需要浓缩高沸点的甲苯，才能使得后续环合温度达到140℃～150℃，但浓缩步骤能耗高，增加了操作难度和生产成本；环合步骤在140℃～150℃下完成，高温存在副产物增加、产品消旋的风险；此方法收率只有85％，收率较低；因此，该方法不利于阿瑞匹坦的工业化生产的实施。因此，需要提供一种阿瑞匹坦的新方法，以克服上述现有技术中存在的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述现有技术中存在的问题，提供一种低成本、绿色环保、易于工业化生产、收率高的制备式(Ⅰ)化合物的方法。本专利技术的技术方案是通过下述方式实现的：在无机碱、有机溶剂存在下，化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)反应，得到化合物(Ⅳ)，再在反应温度为139℃以下，环化化合物(Ⅳ)，制备得到化合物(Ⅰ)。具体反应路线如下：其中，化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.1～1.3，更优选1:1.1～1.2。化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的反应温度为20℃以下，优选0℃～10℃。化合物(Ⅱ)与无机碱的摩尔比为1:3.0～5.0，优选1:3.5～4.0，更优选1:3.5。化合物(Ⅱ)与有机溶剂的质量体积比为1:2～10，优选1:3～4。所述有机溶剂是二甲苯、二甲亚砜或二者的混合溶液，优选二甲苯-二甲亚砜的混合溶液，更优选体积比V二甲苯：V二甲亚砜为1:0.1～1:10二甲苯-二甲亚砜混合溶液，更优选体积比V二甲苯：V二甲亚砜为1:1～1:5二甲苯-二甲亚砜混合溶液，最优选体积比V二甲苯：V二甲亚砜为1:1二甲苯-二甲亚砜混合溶液。所述环化反应温度为100℃～139℃，优选120℃～139℃，更优选130℃～139℃。所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯，优选碳酸钾。反应结束后，一般还包括过滤、洗涤、干燥步骤。优选采用二甲苯洗涤。本专利技术的有益效果是：与现有技术相比，本专利技术克服原料不易制得的问题；在化合物(Ⅳ)制备过程中使用二甲苯替代甲苯作溶剂，然后直接环合得到化合物(Ⅰ)，解决浓缩高沸点的甲苯的问题，降低了生产能耗，大大简化了操作，易于工业化生产；生产工艺减少溶剂甲苯的使用，降低了同时使用多种高危溶剂的生产风险；环合步骤反应温度在139℃以下，降低高温导致副产物增加、产品消旋的风险，使制备阿瑞匹坦(化合物(Ⅰ))的工艺收率可增加至97％以上，降低了生产成本的同时提高了收率。附图说明图1是阿瑞匹坦1H核磁共振谱。图2是阿瑞匹坦13C核磁共振谱。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本专利技术的保护范围并非局限于具体实施例。实施例1：反应瓶中加入化合物(Ⅱ)(100.0g)、无水碳酸钾(102.0g)、二甲亚砜(200ml)、二甲苯(200ml)，0～10℃下搅拌10～15分钟，加化合物(Ⅲ)(39.0g)，搅拌约16小时，加二甲苯和水，搅拌10分钟，静置分层，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用二甲苯洗涤滤饼，滤液130℃～139℃反应4小时。搅拌冷却至0℃～10℃，过滤，滤饼用二甲苯洗涤。固体真空干燥20小时，得化合物(Ⅰ)109.0g，摩尔收率97.7％。HPLC：99.97％，总异构体0.017％。LC/MS(m/c)535.25(M+H+)。实施例2：反应瓶中加入化合物(Ⅱ)(10.0g)、无水碳酸钾(10.2g)、二甲苯(5ml)、二甲亚砜(25ml)，0～10℃下搅拌10～15分钟，加化合物(Ⅲ)(3.90g)，搅拌约16小时，加二甲苯和水，搅拌10分钟，静置分层，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用二甲苯洗涤滤饼，滤液130℃～139℃反应4小时。搅拌冷却至0～10℃，过滤，滤饼用二甲苯洗涤。固体真空干燥20小时，得化合物(Ⅰ)10.81g，摩尔收率95.8％，HPLC：99.95％，总异构体0.015％。实施例3：反应瓶中加入化合物(Ⅱ)(10.0g)、无水碳酸钾(10.2g)、二甲亚砜(20ml)、二甲苯(20ml)，0～10℃下搅拌10～15分钟，加化合物(Ⅲ)(3.90g)，搅拌约16小时，加二甲苯和水，搅拌10分钟，静置分层，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用二甲苯洗涤滤饼，滤液120℃～130℃反应9小时。搅拌冷却至0～10℃，过滤，滤饼用二甲苯洗涤。固体真空干燥20小时，得化合物(Ⅰ)10.94g，摩尔收率97.0％，HPLC：99.93％，总异构体0.019％。实施例4：反应瓶中加入化合物(Ⅱ)(10.0g)、无水碳酸钾(10.2g)、二甲苯(30ml)，0～10℃下搅拌10～15分钟，加化合物(Ⅲ)(3.90g)，搅拌约16小时，加水，搅拌10分钟，静置分层，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用二甲苯洗涤滤饼，滤液130～139℃反应4小时。搅拌冷却至0～10℃，过滤，滤饼用二甲苯洗涤。固体真空干燥20小时，得化合物(Ⅰ)10.26g，摩尔收率91.0％，HPLC：99.92％，总异构体0.020％。实施例5：反应瓶中加入化合物(Ⅱ)(10.0g)、无水碳酸钠(8.9g)、二甲亚砜(20ml)、二甲苯(20ml)，0～10℃下搅拌10～15分钟，加化合物(Ⅲ)(3.90g)，搅拌约15小时，加二甲苯和水，搅拌10分钟，静置分层，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用二甲苯洗涤滤饼，滤液120℃～130℃反应9小时。搅拌冷却至0～10℃，过滤，滤饼用二甲苯洗涤。固体真空干燥20小时，得化合物(Ⅰ)10.54g，摩尔收率93.5％，HPLC：99.90％，总异构体0.018％。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，
【技术特征摘要】
1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括在无机碱、有机溶剂存在下，化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)反应：得到化合物(Ⅳ)在反应温度为100℃～139℃下，环化化合物(Ⅳ)，制备得到化合物(Ⅰ)，其特征在于，所述有机溶剂是二甲苯、二甲亚砜或二者的混合溶液。2.根据权利要求1所述制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.1～1.3，更优选1:1.1～1.2。3.根据权利要求1所述制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的反应温度为20℃以下，优选0℃～10℃。4.根据权利要求1所述制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于化合物(Ⅱ)与无机碱的摩尔比为1:3.0～5.0，优选1:3.5～4.0，更优选1:3.5。5....
【专利技术属性】
技术研发人员：刘学良，徐士伟，周炳城，曹秀芝，傅小勤，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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